镇痛药

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[外文]：analgesics主要作用于中枢神经系统、选择性地抑制痛觉的药物。它不同于感冒头痛时服用的解热镇痛药（如阿司匹林），也不同于胃肠痛时服用的解痉药（如阿托品），还不同于手术时用的麻醉药（如普鲁卡因）。这类镇痛药的主要特点是：（1）选择性地抑制痛觉，在镇痛时，意识清醒，其他感觉如触觉、视觉、听觉、味觉等均不受影响。在解除疼痛的同时，伴随疼痛而产生的不愉快情绪（如恐惧、紧张、焦虑、不安等）也减轻，从而使疼痛易于耐受，故其镇痛作用包括减弱痛觉和改变对疼痛的情绪反应两个方面。（2）镇痛作用强大，可用于严重创伤、大面积烧伤、晚期癌症等剧烈疼痛的镇痛。但当疾病确诊之前，不应轻率使用镇痛药物，以免掩盖疾病的真相，延误诊治。（3）反复应用后易产生药物依赖性，主要是产生身体依赖性，俗称成瘾。因此，这类镇痛药又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。卫生行政上把这类药又称“麻醉药品”。但药物成瘾性和镇痛作用并不平行，现代研究力求制出成瘾性低或无的镇痛药。经典镇痛药吗啡从阿片生物碱中提出，典型镇痛药实际是阿片生物碱类或其合成品，故这类药还称阿片类药物。镇痛药分为三类：（1）阿片生物碱类镇痛药，如吗啡、可待因；（2）人工合成的镇痛药，如哌替啶（杜冷丁）、安那度(安侬痛)、芬太尼、美散痛、美沙酮、非那酮、镇痛新、丁丙诺啡；（3）中药成分，如颅痛定。阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，又?ahref='http://www.baiven.com/baike/222/316667.html'target='_blank'style='color:#136ec2'>蒲黄?0余种生物碱，从化学结构上可分为菲类和异喹啉类。前者如吗啡、可待因，具有镇痛作用；后者如罂粟碱，可松弛平滑肌。罂粟壳可入中药。阿片在体内起作用的主要成分是吗啡。可待因在体内转化为吗啡而起作用。实际上海洛因（二乙酰吗啡系毒品而非药物）也在体内转化为吗啡。故吗啡是天然镇痛药中的最主要成分，也是镇痛药中最典型的代表，下面以吗啡为代表介绍镇痛药的化学结构、体内过程、药理、毒理等。化学结构吗啡的化学结构由四部分组成(见图)：（1）保留4个双键的氢化菲核（环Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）；（2）与菲核环Ⅱ相稠合的N-甲基哌啶环；（3）连接环Ⅰ与环Ⅲ的氧桥；（4）环Ⅰ上的一个酚羟基与环Ⅲ上的醇羟基。吗啡环Ⅰ上的酚羟基上的氢原子被甲基取代后镇痛作用减弱（如可待因），其叔胺氮被烯丙基取代后则成为吗啡的对抗剂。随着药物化学工业的发展，现已能合成若干种成瘾性较吗啡弱的人工合成镇痛药，如哌替啶、安那度、芬太尼、美散痛、镇痛新等。其结构虽与吗啡不同，但却有相近之处。哌替啶为苯基哌啶的衍生物，安那度和芬太尼系苯胺基哌啶衍生物，它们都具有与吗啡相同的基本结构，即哌啶环中的叔氮、与叔氮相隔两个碳原子的季碳和与季碳相连的苯环（环Ⅰ）。美散痛系二苯甲烷类，镇痛新系苯并吗啡烷类衍生物，丁丙诺啡系奥列巴文－蒂巴因系列化合物之一，为C环形成桥键的奥列巴文衍生物，均有与吗啡相似的结构。中药延胡索所含的延胡素乙素有镇痛作用，系消旋的四氢巴马汀，其有效成分为左旋体即颅痛定。四氢巴马汀也含有苯环和氮原子。镇痛机理研究认为，疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质（可能为P物质），该递质与上行的接受神经元上的受体结合，将痛觉冲动传入脑内，产生痛觉。脑内还存在一种叫做脑啡肽的活性物质（可能是神经递质或神经调质），它与脑内阿片受体结合，干扰痛觉冲动传入中枢。镇痛药的作用原理，可能是通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟脑啡肽而发挥作用。例如与丘脑、脑室及导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体结合而引起镇痛作用。如果连续反复使用这类镇痛药，由于药物与阿片受体结合，通过负反馈作用而使脑啡肽的释放量减少，故产生耐受性。突然停药后，阿片受体既无吗啡，也无脑啡肽与之结合，故出现一系列戒断症状。体内过程镇痛药一般都可经消化道吸收。但有些经口服利用率低，吸收较慢，因而常采用皮下或肌肉注射；经肝脏代谢，大部分经肾脏排泄。吗啡、哌替啶和美散痛均有少量经胆汁排出。丁丙诺啡则主要经粪便排泄，少量经尿排出。吗啡、哌替啶也可经乳汁排泄，还可经胎盘至胎儿。吗啡皮下注射30分钟后即可吸收60％，随后迅速分布于肾、肺、肝、脾等实质器官，它与中枢神经系统并无特殊亲和力，仅少量经血脑屏障入脑而通过阿片受体发挥高效镇痛作用。吗啡主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，少量脱甲基后成为甲基吗啡或呈游离型，自尿排出。哌替啶口服后1～2小时血浆浓度达高峰。美散痛口服后4小时达高峰，若皮下注射，10分钟后即出现于血浆中。美散痛能牢固与蛋白质结合，反复使用后可蓄积于体内，停药后可再释放到血中，其半衰期为15天（无耐受性病人）。吗啡、哌替啶、镇痛新、丁丙诺啡的半衰期约为2～3小时，安那度、芬太尼的半衰期则更短。药理作用主要有以下几方面：对中枢神经系统的作用（1）镇痛和镇静作用。主要是镇痛，且可镇静，使人入睡，产生欣快感。其镇痛效力不一。若以药物引起镇痛效应的剂量为标准计算，芬太尼和丁丙诺啡的镇痛效力极强，比吗啡强数十倍乃至上百倍。美散痛与吗啡相当；而可待因、哌替啶、镇痛新、强痛定的镇痛效力仅分别为吗啡的1/12、1/8、1/3和1/16。颅痛定的镇痛效力比以上诸药更弱，但比一般解热镇痛药强。手术前若与麻醉药合用，可减少麻醉药用量或增强麻醉效果（如芬太尼、吗啡）。（2）抑制呼吸。使呼吸频率减慢，潮气量减少，剂量过大时呼吸深度抑制。吗啡使人类致死的主要原因是呼吸停止。（3）抑制咳嗽反射。可待因是最常用的中枢镇咳药，通过抑制咳嗽反射而镇咳，故不利于痰液排出，因而痰多的咳嗽应慎用或少量或配合祛痰药等使用。（4）催吐作用。吗啡、哌替啶等均有这种副作用，可用吗啡对抗剂──纳络酮、多巴胺阻断剂氟哌啶醇、氯丙嗪以及抗组胺药苯海拉明等对抗之。（5）缩瞳作用。使瞳孔缩小，增强对光反应。中毒时缩瞳作用甚明显，瞳孔呈针尖大小，可用阿托品对抗之。对心血管系统的作用吗啡、哌替啶等均可引起体位性低血压，可致晕厥。吩噻嗪类如氯丙嗪等可增强其降压作用。若使用中毒剂量，由于呼吸抑制，引起低氧血症，可进一步使血压急剧下降而导致休克，并可使脑血管扩张而导致颅内压升高。采用人工呼吸或吸氧可使血压回升。对平滑肌的作用吗啡有止泻功效，又有便秘作用，主要是抑制胃肠蠕动所致。芬太尼、吗啡和哌替啶均可使胆道括约肌痉挛，导致胆管内压升高，因此可引起上腹不适或胆绞痛，应用阿托品类对抗之。芬太尼、吗啡等均可引起尿道括约肌痉挛，导致尿潴留。临床适应症有以下六个方面：（1）适用于各种剧痛，特别是对战伤、外伤、术后等严重创伤，大面积烧伤及晚期癌症患者有止痛、镇静作用，并可预防休克的发生。（2）吗啡、哌替啶可用于心病性气喘。（3）可待因用于镇咳。（4）吗啡有止泻作用，但一般用其粗制剂阿片酚（或复方樟脑酊），不必用吗啡。（5）手术前麻醉的辅助用药。（6）成瘾性低（依赖性弱）的药可用于成瘾者戒毒（替代）。禁忌症吗啡、哌替啶、芬太尼等禁用于支气管哮喘、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起的昏迷，吗啡和哌替啶还禁用于分娩和授乳妇女及肝功能严重减退者的止痛。哌替啶还禁与单胺氧化酶抑制剂（如优降宁）合用。注意事项应根据国家颁布的“麻醉药品管理条例“，对镇痛药的生产、供应和使用进行严格管理，以保障人民健康。根据“非用不可”、“利大于弊”的原则，严格掌握适应症，切忌滥用，以防成瘾。不明原因的剧痛不用。疼痛是机体对伤害的一种保护性反应，疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据，若在确诊前就轻率使用这类镇痛药，则疼痛缓解的假象可能掩盖病情的真象，因而贻误诊治，酿成严重后果。例如，急腹症最突出的症状之一是剧烈腹痛，很多疾病都可出现剧烈腹痛的症状，若确诊前急于使用这类镇痛药，势必影响鉴别诊断，如急性化脓性阑尾炎使用这种强效镇痛药以后，虽然患者疼痛缓解，却可能掩盖了阑尾穿孔导致急性化脓性腹膜炎的危险。一般来说，这类药物应由有丰富经验的医生慎重使用。中毒包括急性中毒和慢性中毒。急性中毒治疗量的吗啡、哌替啶等可引起眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心悸及体位性低血压而发生晕厥等。应用过量时可致急性中毒。主要表现昏迷、呼吸深度抑制，频率可减慢至2～4次/分，出现紫绀、血压下降、尿少、两侧瞳孔对称性极度缩小成针尖样大。严重者可引起休克，甚至因呼吸麻痹而死。抢救措施应针对呼吸中枢受到抑制这一主要矛盾。主要措施如下：（1）人工呼吸；（2）吸氧（不可给纯氧，因呼吸抑制时靠低血氧症维持呼吸中枢兴奋，若吸入纯氧反而消除这一自身调节机制，使呼吸进一步抑制而使中毒加重）；（3）使用吗啡拮抗剂如纳络酮或纳屈酮，这两种拮抗剂对3种阿片亚型（即μ、κ、σ）受体均有拮抗作用，而其本身却无明显药效和毒性。拮抗剂对阿片类药物中毒有明显拮抗作用。小剂量使用后数分钟即能消除呼吸抑制，使昏迷患者迅速复苏；（4）使用中枢呼吸兴奋剂如尼可刹米等对抗呼吸抑制。但应注意，吗啡能兴奋脊髓，故对脊髓有兴奋作用的中枢兴奋剂如回苏灵等应小量慎用，以免引起惊厥；（5）使用巴比妥类药物以对抗哌替啶等中毒时引起的惊厥；（6）使用阿托品类药物以对抗吗啡、哌替啶等对胆道、尿道括约肌的痉挛作用。吗啡、哌替啶可通过胎盘或乳汁抑制新生儿和婴儿的呼吸，既使给临产妇或乳妇使用治疗量的吗啡、哌替啶，也可能使新生儿或婴儿的呼吸抑制而发生中毒。这是因为，新生儿和哺乳婴儿的血脑屏障还不成熟，可使较大量的吗啡通过，在中枢神经系统组织中达到中毒量而致呼吸抑制，故禁用于产妇和哺乳妇。吗啡、哌替啶除抑制呼吸中枢外，还可收缩支气管、抑制咳嗽反射，从而加重呼吸道阻塞，甚至造成死亡，故支气管哮喘、肺原性心脏病禁用之。颅内压增高的病人本身就容易发生呼吸抑制，肝功能严重减退等难以消除吗啡等使血中药物浓度增加，均易诱发中毒，故亦忌用。慢性中毒阿片类药物连续反复多次使用可成瘾，即慢性中毒。成瘾者对药物有耐受性，并产生身体依赖性和精神依赖性，需加大剂量才能达到用药初期的镇痛效应及精神欣快感。一旦停药就会产生一系列戒断症状：精神烦躁不安、失眠、疼痛加剧、肌肉震颤、呕吐、腹痛、腹泻、散瞳、流泪、流涕、出汗、体重下降等，甚至虚脱、意识丧失。若再给予吗啡类药物，症状立即消除。成瘾者意志消退、人格丧失，为获取这类成瘾性药物，常不择手段，甚至犯罪。可见，慢性阿片类中毒，不仅影响受害者本人的健康，还会造成严重的社会问题。一旦发现药瘾，应动员其主动戒除。严重者应住院戒除，多采用递减法或替代法。为了预防阿片类药物的滥用和慢性中毒，必需努力做到以下几点：（1）严格按照国际和国内的条例，加强镇痛药的管理；（2）医生严格掌握镇痛药的适应症；（3）教育病人正确认识镇痛药，了解成瘾的危害；（4）加强药物依赖性的科学研究，开展药物滥用的调查。镇痛药尽管有选择性镇痛作用，但由于有成瘾性而限制了使用范围。科学家们一直在设法研制镇痛效力强、依赖性潜力弱的药物，芬太尼和丁丙诺啡的镇痛效力比吗啡、哌替啶强得多，而其依赖性潜力则比吗啡、哌替啶小得多。常用的镇痛药见表。