片剂颗粒沸腾干燥机(千淘万漉见真金——省市场监管局、省药监局服务助推全国首款治疗新冠病毒适应症小分子创新药阿兹夫定片上市记)

Posted 2023-06-02

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片剂颗粒沸腾干燥机(千淘万漉见真金——省市场监管局、省药监局服务助推全国首款治疗新冠病毒适应症小分子创新药阿兹夫定片上市记)

河南日报客户端记者孔学姣

“人间最高贵的善良，是对生命的致敬”。

这是电影《我不是药神》中的一句经典台词，表达了世人对生命健康的一份敬畏，更是对治病救人最关键物质——药品的那般依赖之情和殷切渴盼。

8月28日，中共河南省委“中国这十年·河南”主题新闻发布会上，省委主要领导介绍了近年来河南的十项重大科技创新成果，其中第一项就是我国第一个拥有完全自主知识产权并具有全球专利的1.1类治疗新冠肺炎小分子口服特效药——阿兹夫定片获批上市。

2022年7月25日，一个值得纪念的日子，国家药品监督管理局附条件批准河南真实生物科技有限公司阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请，用于治疗普通型新型冠状病毒肺炎（COV-ID-19）成年患者。我国乃至世界治疗新冠肺炎迎来突破性进展，“人民至上、生命至上”理念有了新的生动注解。

以人民为中心，扛起新药战“疫”的政治责任。2020年年初，新冠肺炎疫情暴发，疫情就是命令，以最快的速度将抗疫有效药品推向市场！省委省政府主要领导对治疗新冠病毒肺炎药品研发高度重视，多次听取相关工作汇报，并到企业进行实地调研。今年2月，省委主要领导在真实生物调研时指出，要坚持引育并重、以用为本，以干事平台、贴心服务、人文关怀留住用好人才，加快构建一流创新生态，让科学家专注创新、企业家安心创业。

放眼监管大市场，服务民生大健康。药品安全作为大市场监管的重要一环，今年1月17日发布的《河南省“十四五”市场监管现代化规划》，明确把生物医药作为密集型产业培育工程的重点扶持目标，和开展质量提升行动的10大新兴产业之一。“服务阿兹夫定片新药上市获批，推动全产业链落地河南，是科技‘抗疫’的一件大事，也是服务河南省经济社会发展大局的要事，对于实施创新驱动发展战略、质量强省建设，引领生物医药产业基础再造和产业链提升，意义重大、非常紧迫。”省市场监管局党组书记、局长宋殿宇说。

1 研发十年磨一剑

目前，我国仍是仿制药大国，真正的创新药少之又少。就像一座金字塔，占比最大的塔基被各类仿制药占据，最耀眼的塔尖，则属于自主知识产权的创新药。

“我们省有300多家药品生产企业，每年批准上市的药品文号有20个左右。我来省药监局主持工作近三年，在助推新药上市方面做了很大努力，深知此项工作的进展和突破过程艰难。阿兹夫定片的上市，为我们实现医药产业创新发展、高质量发展着实开了个好头。”省药监局党组书记雷生云说。

卓越起于平凡,修业臻于至善。阿兹夫定诞生于郑州大学东南角一栋白色小楼内。

眉湖潺潺、小楼寂寂，长达十余年的时间里，郑州大学教授常俊标和他的团队日复一日，夜复一夜，不停歇地上下求索。2003年，一种新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif双靶点抑制剂化合物开始了科研起步。历时11年，常俊标和他的团队成功研发该化合物，随后该“2ˊ-氟-4ˊ-取代-核苷类似物、其制备方法及应用”化合物技术和专利，转让给药品生产企业，命名为“阿兹夫定”(药品通用名称的英文音译)。

在这款新药的科研过程中，一边是科学家的埋头探索，一边是政府相关部门的成长助推。负责全省药品安全监管的省市场监管局、省药监局，一直发挥着“助产式”“保姆式”的服务作用。

一款新药、良药的诞生，临床试验过程最为关键。为加快新药的临床研究，2012年年底，阿兹夫定开始新药注册申报。当时新《药品管理法》尚未修订，省药监局还负责新药申报的初审工作。该局第一时间对申报材料进行了细致审核，并组织精干专家对研发现场进行了认真核查，及时将相关资料上报到国家药监局，为顺利展开临床试验争取了宝贵时间。

2013年4月，阿兹夫定启动Ⅰ期临床试验；2015年12月，Ⅱ期临床有序开始；2020年4月，Ⅲ期临床试验顺利推进，其抗病毒效果的强大作用得到了逐步验证。权威检测机构、专业技术人员对高校科研团队的无缝对接、倾力支持，进一步彰显了省市场监管局、省药监局对新药研发服务助推的工作深度：2016年8月正值Ⅱ期临床试验的攻坚阶段，常俊标将阿兹夫定的微生物限度检查方法作为一个重要科研环节，向省药监局提出技术支持请求，省药品医疗器械检验院（原省食品药品检验所）迅速帮助其建立原料与片剂的微生物限度检查方法，并进行方法学验证，同步完成了微生物限度的质量检验，为该产品新药注册申请顺利进行提供了有力保障。

世上无难事，只要肯登攀。创新药研发历程艰辛，其背后集纳了药物设计、药物合成、药效学实验、安全性实验、Ⅰ～Ⅲ期临床试验等诸多环节。任何一个环节出了问题，都意味着研发陷入停滞，甚至宣告失败。而即使同是1类创新药，背后的技术水平也有巨大的差距。国家药监局2022年6月1日发布的《2021年度药品审评报告》显示，2021年审评通过47个创新药，2021年共受理新药临床试验申请2412件、新药上市许可申请389件。创新药上市获批的难度和价值可想而知。在国际医药领域，通常把创新药分为firstinclass、metoo等类型。其中，firstinclass主要指针对某个靶点和全新结构的首创用药，属于1类原研新药，具有里程碑意义。阿兹夫定片就属于firstinclass类型，是创新药中的最高境界，标志着河南作为医疗需求大省、中药产地大省正在蹄疾步稳实现弯道超车、换道领跑。

对于阿兹夫定片的上市，省药品监管部门10余年来坚持不懈地为药物科学家、药品生产企业开展执着真诚的成长服务。省药监局局长章锦丽颇有感触地说：“从2011年担任省药品监管部门领导开始，就一直关注、全力助推该药上市的各项工作。在创新药发展相对复杂困难的情况下，能将阿兹夫定片这款新药‘扶上马’，以此实现了河南自研自产1类创新药的重大突破,是一辈子都值得骄傲和自豪的事情。”10余年来，她不断地与常俊标保持联系，密切关注着阿兹夫定的科研进程，每一步的进展都令她感觉到责任的荣耀、发展的振奋。

良药效于瘳疾，以成普世福音。据了解，阿兹夫定片作为河南首款具有自主知识产权的1类创新药，具有广谱抗病毒效果，在创新药领域具有明显优势，临床试验结果显示：

显著改善临床症状：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新冠肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值<0.001），受试者临床状态改善的中位时间阿兹夫定组与安慰剂组有极显著统计学差异（p值<0.001）。

抑制新冠病毒作用：阿兹夫定片具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除时间为5天左右。

安全性方面：阿兹夫定片总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

2 落地整条产业链

珍珠拭尘乍现光,暗藏葳蕤惊世妆。阿兹夫定片这一1类创新药一经上市就引发广泛关注。目前阿兹夫定片已具备科研创新、原料药生产、制剂生产、销售总部等全产业链落地扎根河南的基本条件。今年8月2日，阿兹夫定片在平顶山正式投产，该基地总建筑面积32000平方米，未来制剂年产量可达30亿片。这为河南医药产业创新发展，服务全国疫情防控大局，提供了有力的支撑，也标志着我省实施创新驱动、科教兴省、人才强省战略取得标志性、突破性成果。

新药上市过程如同孕育一个新生胎儿，科学家需要成千上万次的生化实验，医学药学科研团队需要针对动物及不同体质和数量的人群开展临床试验，制剂厂家和上市许可持有人需要具备与其药品生产、检验、运输、贮存、销售等相符合的许可条件，所经过的产品研发、临床试验审批、生产审批、原料药及辅料关联审批、产品上市审批、经营销售审批等，建立在严格的法律许可、科学的技术验证、严谨的体系规范和成熟的生产工艺基础之上，是一个漫长而复杂的发展历程，也是市场监管、药品监管部门全程参与审批许可、逐步监管跟进的服务过程。

一款新药的上市，研究开发一般要经过2～3年，临床前实验2～4年，临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验3～7年；向国家药监局提交新药上市审批，在资料完整的情况下通常需大半年时间。其间，制剂厂家需要建设净化车间、化验室、仓储设施并通过严格的药品质量管理体系检查验收，建立完善齐全的制度文件，对各岗位员工进行系统培训和考核，与原料药、包材辅料厂家对接及接受关联审批，相关机器和设备设施需要大量的参数验证和确认，开展试生产及接受省药监局的生产许可检查、GMP符合性检查，工作程序之复杂、时间跨度之长，国家对药品安全的保障举措之严格可想而知。

2020年年初，全国突发新冠肺炎疫情，各级党委政府投入大量人力物力进行疫情防控，在“防”的同时，研发生产出有效治疗新冠病毒用药是战胜疫情的最有力武器。

这年4月，阿兹夫定片以其显著抗病毒作用，从国家药监局获得了治疗新冠肺炎Ⅲ期临床试验批件，正式启动Ⅲ期临床试验，并被国务院联防联控机制列为重点推荐的抗新冠病毒新药。

“人民至上、生命至上”的使命感，让河南省市场监管、药监部门更加增强了对抗疫新药加快审批上市的紧迫意识，主动对接企业，靠前贴心服务，呵护这一抗疫“宝贝”顺利成长。

2021年1月18日，省药监局开启了阿兹夫定原料药生产的注册现场核查，为制剂生产的准备工作走出了关键一步。

2021年3月15日，在国际消费者权益保护日这一特殊纪念意义的日子里，雷生云来到阿兹夫定片制剂企业开展调研。科研攻关又有什么新发现？临床试验有哪些瓶颈性问题？新厂房建设需要哪些技术指导？产品注册审评需要药监部门提供哪些工作支持……谋求发展，登门问计，提出一系列问题，对新药上市的关切期待之情甚至比企业更为强烈。

阳春布德泽，万物生光辉。2021年5月一个阳光明媚的日子，习近平总书记到南阳考察调研，为河南医药产业创新发展指明了科学方向，也为市场监管、药监部门更加有力有效地支持创新药高质量发展提供了根本遵循。

2022年1月6日，省政府工作报告明确把“聚力发展高端创新药、现代中药和高性能医疗器械”，列为全省未来产业发展谋篇布局，作为构建现代产业体系的重要一环。今年1月19日，河南省药监局随之出台《河南省“十四五”药品安全规划》，也将“协同推进创新药品、医疗器械研发上市”作为深入实施药品监管科学行动计划的核心内容。

举一纲而万目张，解一卷而众篇明。为加快提速阿兹夫定片新药上市，在省委省政府的高度关注、坚强领导下，省市场监管局、省药监局于今年4月初专门成立了“推进新型冠状病毒肺炎治疗药品阿兹夫定片上市工作专班”（以下简称“工作专班”），明确了“立足监管职能主动作为，确保第一时间具备大规模生产条件，保障全链条生产供应安全”的工作目标。

与时间赛跑就是胜利，为企业服务就是发展。4月7日，省市场监管局药品安全总监、工作专班召集人李国辉带队调研阿兹夫定片上市生产事宜。针对企业提出的药品注册数据转移、生产许可证办理、生产验证等7个问题，当场研究成立7个专门工作组，逐项定人限时解决。

锚定“两个确保”、实施“十大战略”，促进生物医药产业高质量发展，支持企业立足河南开展生产经营，需要解决企业生产条件完善、生产经营资质、原料药供应保障等一系列问题。早一天帮助企业做好充分的量产准备，就是赢得救治患者的先机、就是赢得发展的先机。“服务新药产业的物流、商流、资金流在河南全产业链发散，带动河南医药产业创新发展，北京、深圳能做到的，河南也能做得到，并且一定要做得更快、更好。”这就是河南市场监管、药品监管人服务全省社会经济发展大局的责任担当和坚定承诺。

从“上门”服务转变为“嵌入式”服务，在4月15日的省药监局2022年度第8次党组会上，着眼助力阿兹夫定片尽早上市，提出了“企业承诺、滚动审批、监管跟进、产前达标，加快推进各项工作落到实处”的工作要求，并分别向制剂生产、原料药生产企业派出两名全省技术拔尖的检查员，全天候驻厂与企业施工技术人员携手努力,逐一破解企业生产准备中的困难问题，并严格监督产品质量达标。

保障药品安全是技术问题、管理工作，也是道德问题、民心工程。阿兹夫定片新药生产的每个审批许可环节，河南省药监局都是“严”字当头，“快”字落脚。从企业提出生产许可、经营许可申请，到省药监局派出检查组对企业开展现场检查，对现场检查情况的研判评定，为企业颁发药品生产许可证、药品经营许可证，开展药品制剂企业GMP符合性检查……省药监局二级巡视员、原药品生产监管处处长卫跃川，药品流通监管处处长张晓斌，行政许可处处长关怀，药品审评查验中心主任曹琳琳等专班成员高度重视、全程参与，做到了无缝衔接、高效落实，第一时间受理，最快速度推进。

三夏流火，心之灼灼。阿兹夫定片正式获批前各项生产准备工作做得怎么样，疫情、市场变化对企业发展有什么影响，企业对市场监管、药监部门的指导帮扶有什么建议和期待……6月9日，宋殿宇带领相关人员又专门赴真实生物开展现场办公。“企业有呼，我有所应。市场监管和药监部门要充分发挥专家的技术指导作用，主动服务、靠前服务、精准服务，切实帮助企业解决好生产经营中遇到的疑难问题。要把质量安全作为生命线，坚持质量第一、安全第一，着力在高质量发展的路子上行稳致远。要充分认识肩负的责任和使命，不仅要生产优质高效的药品制剂，而且要为经济社会发展注入强劲的安定剂、镇静剂，为社会提供满满的正能量。”宋殿宇对企业相关负责人的叮嘱尤为语重心长。

提前介入，上门服务，滚动审批，并联推进，既守好药品安全有效可及的工作底线，又最大程度地提升审批服务效率。最快最安全地为新药上市“助产”，河南做到了！

3 服务躬身零距离

“愿你生而平凡，却不忘创造更好的世界。”这一句令人泪目的心灵寄语，曾经感动过多少为生命健康奋力奔跑的人们。科学家、药剂师、临床医学工作者、医药企业人士的辛劳和汗水，固然值得人们敬仰和纪念，而为之努力付出的市场监管和药品监管人员也是创造这更好世界必不可缺的奋斗者。

“省药监局和各级市场监管部门要紧紧围绕阿兹夫定片的研发、报批、生产、使用，着力开展全方位、全链条、全天候服务，通过一个个环节、一道道工序、一项项参数、一台台设备的指导把关，全面助力阿兹夫定片获批上市、落地量产、保障质量安全。”宋殿宇始终高度重视、密切关注阿兹夫定片上市工作，在每一个重要时刻、关键阶段，都亲自进行协调、提出明确要求、作出具体安排。

在服务阿兹夫定片上市的过程中，省市场监管局、省药监局工作专班起着“牵头”“管总”的组织作用，人员科学分工，确定目标任务，划分阶段节点，督促工作落实……“工作专班成立以来，几乎每天都在加班加点工作。”省药监局药品生产监管处负责专班协调工作的二级调研员牛晓钢说。疫情严重时期，她的工作也没有中断，很多时候都是拿着工作证明往返于单位和住所之间。牛晓钢的同事禄源每天都在更新一份工作专班台账，台账围绕阿兹夫定片上市，清晰地记录着各责任单位的工作任务、负责人、联络人、完成时限、工作进度等情况。工作每往前推进一步，专班人员心里才会感觉更轻松一些。

围绕全产业链落地河南，阿兹夫定片药品上市许可持有人真实生物需要注册增加药品生产地址，原料药生产厂家因新扩建生产线，注册地址也需要变更。国家药监局在变更备案过程中，需要对大量的企业注册数据进行网上转移。省药监局药品注册处处长王智明全过程对企业注册变更申报资料进行指导规范，积极联系协调国家和有关省市药监部门，加快工作落实，终于将相关注册数据成功转移至河南。

围绕药品上市许可持有人更好地扎根河南组织生产经营，亟须新增生产车间许可、经营销售资质许可这一重要任务，需要对企业生产线、相关场所开展严格的药品GMP现场检查和注册核查工作。2022年4月19日，省药品审评查验中心药品GMP国家级检查员党明安接到检查任务时已是下午4时，为了赶上第二天一早的高铁，他迅速赶到医院，在晚上8时前做好了核酸检测，然后加班到深夜制定检查方案，第二天准时到达企业和同事迅速组织开展检查。程序不减少，标准不降低，加班加点完成任务，并出具了检查报告，保障企业及时依法依规完成整改事项，第一时间拿到了生产经营许可证书。

围绕药品制剂企业生产工艺水平的提升、质量管理规范化的推进，企业在重点岗位人员培训、现场管理指导、产品质量检验等方面，需要省药监局和各级市场监管部门的专业指导帮扶。2022年5月7日，省药监局第六监管分局国家级检查员邹俊、工作人员来新珂，接到省局对制剂企业开展驻厂监管帮扶的命令后，做好核酸检测，第二天一早他们便开车从南阳出发，赶到正值发生疫情的平顶山市，在封城严控、高速难下的情况下，经平顶山市市场监管局多方协调，顺利来到企业。因疫情管控政策，宾馆无法住宿，他们被安排在简陋的临时宿舍，经简单整理后，就一头扎进车间开展现场工作。当了解到制剂企业水系统验证、清洁验证、检验方法学验证迟缓，缺少部分检验仪器、试剂等情况时，平顶山市市场监管局、市食品药品检验所倾情帮扶，当即协调提供了一批检验仪器、设备和试剂，并派出5名检验专业人才员，加班加点支援企业检验验证工作。2022年3月8日，省药品医疗器械检验院接收阿兹夫定片1批上市前委托检验后，所长周继春带领实验室业务骨干不分昼夜、加班工作，迅速完成了性状、鉴别、有关物质、含量均匀度、溶出度与含量等系列项目的检验测定，第一时间签发检品报告书，为该产品顺利上市提供了技术支撑。

围绕原料药的配套充分到位，在河南形成量产、满足制剂业务需求。省市场监管局、省药监局加大对真实生物委托生产阿兹夫定原料药企业——新乡制药股份有限公司的帮扶力度，积极助推企业新扩建原料药生产线，经过依法严格检查，快速核发相关药品生产许可证。为此，2022年4月，省药监局指派第二监管分局国家级检查员丰世勤开展驻厂帮扶工作。现场指导中，他发现该企业阿兹夫定原料药生产的四道工序，干燥时间长、效率低，制约后期规模化生产；经过对验证过程中采集的数据进行了重新评价，建议企业进行质量风险评估和工艺验证后，将方形真空干燥箱更换为双锥回转真空干燥机，比原生产周期缩短了16个小时。企业称赞他为提高生产效率拿出了“金点子”。

国家药监局为助推河南阿兹夫定片上市，启动药品特别审批程序，进行应急审评审批，给予了有力支持。在今年4月底的Ⅲ期临床数据核查中，国家药监局药品核查中心4名专家不辞辛劳，逐一认真做好病例数据的核验查实工作。由于工作任务重、强度大，专家徐大林累到当场心脏病发作，经及时抢救方才脱离危险。

……

仁心普众生,不留万古名。阿兹夫定片这款新药的成功上市，蕴含着无数市场监管、药品监管人的汗水浇灌、精心呵护！

九万里风鹏正举，直挂云帆济沧海。新药上市只是走出了“对症产药”的第一步，药品上市后，生产、经营、使用过程中的风险防范和全生命周期质量安全管控，更是药品监管工作的重中之重。造福祉于人民，送健康至人间，河南市场监管、药品监管人时刻以奋发有为的姿态冲锋向前。