片剂制粒的目的(固体口服片剂：粉末直压技术)

作者: 杨柳青

1.序言

粉末直压(Direct Compression，DC)技术由Milosovitch在1962年首次提出，在此之前压片前需要对原辅料先进行制粒。由于DC技术避免了湿热等单元操作，使得对湿热敏感API亦可选择口服固体片剂这种方便的给药形式，DC概念的提出进一步促进了固体口服片剂的发展。目前，DC在新药早期临床制剂开发中应用也较多；由于新药成功概率较低，通过DC这种开发周期较短的制剂技术，能够加快新药早期临床试验；在提高新药临床试验进度的同时，又避免了由于新药早期高失败率导致高昂的制剂开发沉没成本。下文将对DC技术予以介绍。

2.DC全景图

通过与传统固体口服片剂技术做对比，能够获得DC较为完整和准确的全景图。

2.1 DC优势

由于处方工艺的简便性，粉末直压正成为越来越多口服固体片剂的首选。通过简单将API和稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等进行混合，然后压片。DC较湿法制粒，避免了湿和热，从而避免了对湿和热不稳定药物的开发。另外DC制得的产品也不存在传统技术易导致片剂的老化、溶出减慢的问题。

DC单元操作少且简，一般只包括混合和压片。湿法或干法制粒设计的单元操作较多，每个单元操作都面临验证、收率、清洁、记录等事项；在实际生产过程中，由于GMP导致生产设备和人员的高成本。

2.2 DC的不足

与湿法制粒不同，原辅料本身的理化性质显著影响DC过程，如高载药量处方、原辅料本身流动性或可压性问题会限制DC的使用，尤其是放大过程中；所以，应根据产品特性选择是否采用DC。

DC一个不足是于其可放大性问题。主要是由工业化压片转速改变导致的可压性和流动性问题。干湿法制粒通过二次成粒，极大改善原辅料本身的可压性和流动性问题，其具有良好的可放大性。DC物料的流动性主要由原辅料本身流动性和可压性决定，一般活性药物(API)，尤其微粉化或高载药量的处方流动性和可压性均较差； DC级辅料本身缺陷也较多，如提供高稀释、粘合、提供可压性的微晶纤维素(MCC)流动性较差，其流动性和可压性为压片速度敏感性。

DC另一个需要关注的是含量均一性问题。与干湿法制粒不同，DC仅将API和辅料简单混合，API和辅料之间主要通过静电或表面张力得以粘附，但这种结合力不够强，容易导致不同原辅料在混合或压片过程中分层，进而导致产品含量均一性问题。为了避免此问题，一种做法是DC中API和辅料之间的粒径分布和密度应尽可能接近。但有时API进行了微粉化，找与其粒径接近的辅料显然不切实际；为了解决上述问题，可采用有序混合的方式：实际操作中可先将小粒径的API与具有一定粘附性的大颗粒辅料(通常为MCC)预混合，然后再与其他辅料二次混合，这样可以有效避免产品含量均一性问题，这种有序混合的方式甚至能够帮助载药量为0.1%产品用DC工艺开发。

和干法制粒一样，DC不能直接制备有色片剂。高剪切湿法制粒可以制备颜色均一的有色片剂，而DC的混合工艺不能将着色剂有效均一混合，容易导致片剂出现色差；且片剂的颜色容易污染设备和患者皮肤。

3.DC处方

由于DC对API性质较为敏感。当载药量较低时，DC容易出现混合不均一的情况；载药量过高，尤其是API流动性和可压性较差时，DC容易出现流动性和可压性问题。基于载药量的DC设计空间如下图所示：

3.1 稀释剂

作为DC中用量最大的辅料，稀释剂的性质影响DC的流动性、可压性，是至关重要的辅料。DC的稀释剂，除了需要具备常规的较稳定的理化性质外，其还应该具备较好的粘合性。

MCC

对于高载药量而可压性较差的API，DC稀释剂的可压性和稀释性显得尤为重要。辅料稀释性能通常指的是稀释剂能够将处方压制成可接受产品情况下API在处方中的最大占比。具备低密度和多孔隙率的MCC具有高稀释性和可压性，而喷雾干燥乳糖稀释能力较差。

MCC作为目前DC唯一的粘合剂，能够为物料提供很好的可压性。MCC的粒径分布较大，适合和不同粒径的原辅料混合而不易出现混合分层现象。由于MCC纤维状，导致其流动性较于喷雾干燥乳糖等较差。在高湿条件下，MCC具有一定的吸湿性，所以MCC用量较多的片剂在高湿条件下容易出现软化现象，但该过程可逆。DC常用的MCC级别为PH102。

乳糖

DC中最早使用乳糖作为填充剂的是喷雾干燥乳糖(SDL)，其具有较好的流动性和可压性。SDL的球形状使其是DC稀释剂中流动性最佳的辅料。SDL的密度较大导致其对API的稀释性较差，且SDL的可压性较MCC差。SDL虽然是脆性辅料，但其属于低碎裂倾向，故和MCC一样对润滑剂敏感。SDL中含有部分无定型乳糖，其能够改善SDL的可压性，Fast-Flo系列产品中含有较高的无定型乳糖，可压性较好。另外乳糖存在相容性问题，容易与含伯胺或仲胺的原辅料发生美拉德反应，导致片剂变成黄褐色。

磷酸二氢钙(DCP)

DC中最广泛使用的无机稀释辅料为DCP，其具有较好的流动性和可压性。DCP作为脆性辅料，对润滑剂不敏感。DCP溶于酸，但几乎不溶于水和碱，其不具备崩解效果，不建议在难溶性API中大量使用。

3.2 崩解剂

DC中常用三大超级崩解剂：交联羧甲基纤维素钠(CCS)、交联聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(SSG)。与湿法制粒相比，通常较低剂量(0.5-4%)即能达到快速崩解的作用。

对于MCC这种自身带有部分崩解性能的辅料，其崩解力依赖于压片力且崩解能力不够强，添加超级崩解剂能够与MCC相辅相成，加速片剂的崩解。对于水不溶DCP作为稀释剂时(尤其大量使用)，需要添加超级崩解剂已达到速释的目的。对于水溶性辅料一水乳糖作为稀释剂时，崩解剂用量需＞2%，否则产品的溶出速度将取决于片剂中乳糖缓慢的溶蚀和溶解，不是片剂崩解；通常崩解的溶出速度快于溶蚀。

为使片剂崩解后API粒径为初始粒径，崩解剂的混合均一性较为重要。对于高载药量的处方，由于整个处方中API占比较大，混合、压片过程中容易出现API颗粒和API颗粒之间无崩解剂而直接挤压在一起，导致产品溶出变慢或差异变大。对于高载药量的处方，0.5%的交联羧甲基纤维素钠即能改善上述问题。

3.3 助流剂和润滑剂

DC辅料的流动性一般不如干湿法制粒后物料的流动性，为了改善混合均一性和压片过程中片重差异，通常在会添加0.1-0.5%的胶态二氧化硅，以提高物料的流动性。

处方中一般需要添加润滑剂(通常为硬脂酸镁)来较少产品与设备模具间的粘附、摩擦。但对于压片过程中不产生新表面的塑性辅料(如MCC)，润滑剂容易在其表面形成疏水润滑膜，干扰压片过程中物料的粘合、降低片剂硬度，减缓产品溶出。为了改善上述问题，润滑剂使用的原则：在保证片剂正常出片的情况下，润滑剂少用量(0.5-2%)，润滑剂最后单独混合，润滑剂混合时间尽量短(2-5min)。

另外，可使用替代润滑剂来改善过度润滑的问题。如使用硬脂酸，氢化植物油，硬脂富马酸钠作为润滑剂，但需要增加用量。

3.4 常见DC处方工艺

常见处方：

常见工艺：

1、 原辅料过30-50目筛(600-300μm)，常用40目筛(425μm)；其中胶态二氧化硅也可以考虑过20目筛(850μm)；

2、 用部分MCC与API预混合，一般混合3-5min，提高API含量均一性；

3、 加入除润滑剂的其他辅料继续混合，一般混合10-20min；

4、 加入润滑剂，最后混合3-5min，避免过度润滑；

5、 压片

4.DC关键性质

4.1 可压性

良好的片剂处方工艺应使用较低的压片力保证片剂的硬度和脆碎度的同时，确保片剂的快速崩解和溶出。在载药量较低的情况下，同时达到上述标准挑战不大，其关注点在于混合和含量的均一性。对于高载药量的处方，API的性质起主导地位；对于含大量差可压性API的产品，挑战在于如何在处方中添加少量稀释剂改善产品可压性，获得合适硬度和脆碎度的产品。DC唯一真正的粘合剂是MCC，其能在3-5%的含量水平下即可显著提升产品可压性，而DCP和乳糖没有类似作用。处方中MCC用量没有限制，除非API存在被MCC吸附的风险，可以通过添加水溶性稀释剂乳糖和超级崩解剂改善吸收风险。

4.2 流动性

物料的流动性影响片重差异、混合均一性等。干湿法制粒的目的之一就是改善物料的流动性。DC不存在制粒单元操作，故其一般采用流动性较好的辅料以提高物料流动性。对于低载药量的处方可通过加入大量直压级的辅料改善物料流动性；但对于高载药量的处方，一般还需要额外添加助流剂(如胶态二氧化硅，用量0.1-0.5%)来进一步改善物料流动性。助流剂还有能拮抗润滑剂的过度润滑、压片粘冲等问题。但所谓无流动不分离，助流剂用量较大容易出现物料间分层，导致含量不均一。

目前压片机基本采用强制填料器，其能够克服物料流动性问题，保证片重均一性；当然凡事具有两面性，强制填料器中旋转的叶轮变相延长了润滑剂混合时间，可能造成物料的过度润滑。

4.3 含量均一性

DC没有制粒过程，故其含量均一性是挑战之一。DC通过对原辅料简单混合以期达到混合均一的目的；而不同密度、粒径、外观形态的原辅料在混合过程容易出现混合不足或过度混合，导致均一性问题；尤其是微粉化API或低载药量的处方。DC实际混合过程中可采用有序混合，即先用较大颗粒的不规则填充剂(常用MCC)与API预混，然后在与其他辅料进行混合；通过MCC对API的吸附和稀释，改善含量混合均一性问题。

5.展望

DC作为上个世纪60年代提出的一种制备口服固体片剂的方法，通过半个世纪的发展，全球约有一半的片剂采用DC技术。DC技术具有工艺简单，操作方便，处方工艺开发周期短，中控少，避免潜在交叉污染等优势。当然目前DC技术还有不足，如混合均一性问题，工艺可放大性问题。推动DC发展的主要力量来自于直压辅料的开发，随着越来越多直压级辅料的出现，DC技术的应用将会得到进一步发展。