烯烃的硼氢化氧化机理(全合成“出马”，对映异构辨真假)

Posted 2023-06-02

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烯烃的硼氢化氧化机理(全合成“出马”，对映异构辨真假)

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对于合成化学和药物化学的研究者来说，新颖的天然产物结构往往让人痴迷，比如本文中xestocyclamine A（(-)-1, 图1），它是一个含有杂原子、桥环、不饱和双键的多环生物碱，并且结构立体、环环相扣，不但有桥头碳、氮原子“提纲挈领”，还有3个双键嵌合其中，堪称大自然化学合成中的“艺术”。有趣的是，这件精妙的艺术品并不孤独，它还有一个“孪生姊妹”——ingenamine（(+)-3, 图1）。

图 1. (-)-keramaphidin B和(+)-keramaphidin B生物起源推测，以及报道的xestocyclamine A和ingenamine的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

自从这两个化合物被分离出来后，人们就推测了它们的生物起源：认为它们可能是源于含有3-烷基吡啶单元的大环二聚体A，通过跨环“Diels-Alder”反应生成中间体B，B再被还原为天然产物(-)-keramaphidin B（(-)-2, 图1）。然而，令人疑惑不解的是，(-)-keramaphidin B在自然界中存在对映异构体 (+)-keramaphidin B（(+)-2, 图1），而与(-)-keramaphidin B和(+)-keramaphidin B结构最相似的一对类似物却是上文提到的一对假对映异构体xestocyclamine A 和ingenamine。说它们“假”，是因为它们在11元环内双键的位置不同，前者在22、23位，后者在23、24位。这就很奇怪了，结构如此相似的两对天然产物，一对是镜像对称异构体，一对却是镜像假对称异构体，事出蹊跷则很可能有谬误，那么如何确定正确结构呢？剧情到这个时候，就该请全合成出马了。

虽然这两对天然产物及其衍生物本身均具有重要的生物研究价值，但是其结构成谜并且合成也充满挑战：尽管化学家进行了大量的条件优化，(-)-keramaphidin B和(+)-keramaphidin B的体外仿生合成产率依然很低；xestocyclamine A和ingenamine更是自发现后25年来还从未进行过全合成研究。直到最近，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Alois Fürstner教授（点击查看介绍）研究团队才攻克了这一全合成挑战，通过化学全合成解开了化合物结构解析的谜团，证实xestocyclamine A就是ingenamine真正的对映异构体，而不是此前说的假对映异构体。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上，第一作者为孟占朝（Zhanchao Meng）博士。

Alois Fürstner教授。图片来源：马普所

2002年，Danishefsky课题组通过精巧的“Diels-Alder/缝合”环化策略形成了含氮四环骨架，并通过“烷基-Suzuki”偶联反应实现了11个单位的大环闭合，合成了xestocyclamine A中的五环核心骨架（Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1581-1584，图2）。在此基础上，Fürstner教授课题组以xestocyclamine A为首要合成目标。在设计合成路线时，他们考虑到以下几点：（1）优选考虑用化学上正交的方法学实现两个大环的连续关环；（2）如果此前成功的“烷基-Suzuki”关环反应以某种形式保留在合成路线中，最好同时伴随着炔烃关环复分解反应（RCAM）；（3）理想状态下，选择能够有利于大环闭合的合成模块；（4）无论选择哪种方法，都必须能够控制包含桥头季碳的结构边缘立体中心；（5）跨环策略在熵值和空间取向上存在一定的不足，因此可能并不合适。

图2. Danishefsky课题组的合成研究路线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者进行了逆合成分析：用H和I型化合物作为前体，通过Michael/Michael 级联反应，使H的高亲电性能够在邻位立体中心的立体化学控制下，为第一个C-C键的形成提供动力。同时，这一关键步骤能够产生优良的Michael供体G，后者可以和亲电性较差的化合物反应，从而形成了适度官能化的桥连二氮杂环片段F。而化合物F再通过E、D、C中间体最终形成目标化合物1（图3）。

图3. 逆合成分析路线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者开始合成H型化合物6和I型化合物9。先前的研究曾报道过化合物6需要9步才能合成（Tetrahedron, 1995, 51, 5935-5950），而他们在本文中改进了化合物6的合成步骤（图4）：从化合物4出发，通过O-硅基化和区域选择性的C-H键氧化合成内酰胺化合物5（两步总收率：55%，ee值：> 99%），且这两步都能以>18 g 的规模进行。随后，用过量的LiHMDS将5去质子化并依次添加氯甲酸烯丙酯、PhSeCl，将所得的产物在严格中性的条件下用双氧水处理，以76%的收率得到化合物6。同时，他们从化合物7开始，通过酰化/烷基化反应得到化合物8，后者在Pd2(dba)3·CHCl3的作用下脱羧脱氢得到化合物9。

图4. 化合物6和9的制备路线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

得到化合物6和9后，他们开始进行Michael/Michael 级联反应。然而与预料相反，Michael/Michael反应并没有以级联反应的方式进行，这是因为在强碱LiHMDS的存在下第二步反应是可逆的。幸运的是，通过改变碱试剂产生了化合物11。具体而言，化合物9经LiHMDS去质子化后生成的烯醇盐与受体6反应生成化合物10，光谱数据表明10是C2位异构体的混合物，但是其对C1位的立体化学具有关键性的控制。向该混合物中加入K2CO3，并在MeCN中回流，通过分子内Michael 加成生成笼状结构11，后者可从C2位异构体中分离出来。随后，经钯催化的脱羧烯丙基化产生化合物12，12桥环上的酮羰基通过NaBH4还原产生单一的非对映异构体醇。随后的消除反应经历了一系列艰难的探索，最终发现甲磺酸衍生物13与2,6-二甲基吡啶在170 ℃下反应，成功地产生烯烃产物14，收率72%。14在7-碘-2-庚烷的作用下进行N-烷基化形成产物15，后者在双组分催化体系（由化合物17和18组成）下，通过RCAM反应产生化合物16，至此目标产物的第一个大环完成关环（图5）。

图5. 化合物16的合成路线。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接着，他们用过量的 L-Selectride来脱除16的氨基甲酸甲酯，随后通过还原性N-烷基化形成产物20。在Danishefsky课题组研究的启发下，他们用过量的9-H-9-BBN处理化合物20，区域选择性地在末端烯烃和内炔上进行硼氢化，得到化合物21，由于Csp3-BBN键比Csp2-BBN键稳定，因此添加稀HOAc会选择性地在21的烯基硼烷上发生质子分解，产生化合物22（保持12、13位烯烃双键为Z式，24位供体完整）。过量的酸用NaHCO3淬灭，混合物用THF稀释，并将所得的含22的溶液缓慢加入到含催化剂[(dppf)PdCl2]、AsPh3和Tl2CO3的THF/DMF/H2O溶液中，以48%的总收率生成产物23，标志着完成了第二个大环关环。最后通过内酰胺还原、脱保护，生成目标产物(-)-1。并通过波谱分析和单晶X-射线衍射证实(-)-1与此前报道的xestocyclamine A结构一致（图6）。

图6. 目标化合物(-)-1的合成和晶体结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

然而，(-)-1的游离碱和衍生盐(-)-1·2HCl的核磁数据与文献报道略有不同。考虑到前面提到的生物合成疑问，作者怀疑当年分离出这类化合物的课题组大概率在解析22、23位烯烃双键时出现谬误。他们推测xestocyclamine A要么就是ingenamine（(+)-3），要么是ingenamine的对映异构体。

那么，如何去证明呢？答案还是全合成。他们选择化合物15作为起始原料，经末端烯烃的硼氢化/氧化、Wittig反应、N-脱保护、大环内酯化，以三步39%的总收率得到化合物28。后者经RCAM反应、炔烃还原、酮羰基还原（NaBH4）、硅基脱保护，最终得到了ent-ingenamine （(-)-3, 图7）。

图7. 化合物(-)-3的全合成路线及和晶体结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有意思的是，(-)-3的核磁数据与严格无酸的天然产物ingenamine在[D4]-MeOH中的数据相匹配。由于在溶剂CDCl3/[D6]–DMSO中的光谱对溶剂比和痕量酸非常敏感，所以难以进行直接的比较。但是，当加入0.4当量的三氟乙酸时，(-)-3的核磁氢谱和碳谱重现了文献中报道的xestocyclamine A波谱数据，再结合这些样品的旋光数据，他们终于揭开了这个谜题：先前报道的xestocyclamine A结构解析有误，所有证据都倾向于它就是ingenamine的对映异构体。

图8. 先前报道的xestocyclamine A结构解析有误。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Alois Fürstner教授研究团队通过Michael/Michael级联反应、炔烃关环复分解、炔烃还原、酮羰基还原（NaBH4）、硅基脱保护等步骤实现了名义上xestocyclamine A（(-)-1）的全合成，并且通过全合成揭示了先前文献中报道的xestocyclamine A的结构解析有误，证实了它就是ingenamine的对映异构体。

Total Synthesis Provides Strong Evidence: Xestocyclamine A is the Enantiomer of Ingenamine

Zhanchao Meng, Alois Fürstner

J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 11703-11708, DOI: 10.1021/jacs.0c05347

导师介绍

Alois Fürstner

https://www.x-mol.com/university/faculty/49815

（本文由水村山郭供稿）