烯丙基碘(「311」丙烷合成间取代芳烃生物同构体)

Posted 2023-06-02

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烯丙基碘(「311」丙烷合成间取代芳烃生物同构体)

[3.1.1]丙烷合成间取代芳烃生物同构体

文章出处：Nils Frank, Jeremy Nugent, Bethany R. Shire, Helena D. Pickford, Patrick Rabe, Alistair J. Sterling, Tryfon Zarganes-Tzitzikas, Thomas Grimes, Amber L. Thompson, Russell C. Smith, Christopher J. Schofield, Paul E. Brennan, Fernanda Duarte, Edward A. Anderson. Synthesis of meta-substituted arene bioisosteres from [3.1.1]propellane. Nature 2022, 10.1038/s41586-022-05290-z.

摘要：在药物设计中，小环笼型碳氢化合物是常见的对取代苯环的生物同构体(分子替代品)。这些笼状结构的效用来自于它们优于母体芳烃的药代动力学特性，包括改善溶解度和降低代谢敏感性。一个主要的例子是双环[1.1.1]戊烷基序，它主要是通过将应变的烃[1.1.1]炔与自由基或阴离子的桥头键间键开环而合成的。相比之下，由于合成能精确复制取代基载体的饱和同构体的挑战，缺乏模拟间取代芳烃的骨架。在这里，作者展示了双环[3.1.1]庚烷(BCHeps)，其桥头堡取代基精确地映射到间取代苯的几何结构上的碳氢化合物，可以方便地从[3.1.1]丙烷中获得。作者发现[3.1.1]可在多克尺度上合成，并易于进行一系列基于自由基的转化，以生成与医学相关的碳取代和异原子取代的BCHeps，包括药物类似物。对这些类似物的ADME性质的比较显示，相对于其含芳烃的母体药物，这种间芳烃类似物具有增强的代谢稳定性，验证了这种间芳烃类似物在药物设计中作为富sp3基序的潜力。总的来说，作者的结果表明，BCHeps可以使用各种方法在有用的规模上制备，为药物发现项目的实施提供了一种全新的替代间取代苯环。

在药物开发中，越来越多的人寻求对引领分子进行结构修饰以改善其理化和药代动力学特性(如代谢稳定性)的策略。一个例子是用非经典的生物同质体取代芳香环，如小环笼状碳氢化合物。与母体芳烃(Fsp3，对应于更高的三维度)相比，这种结构显示出更高的饱和碳原子比例，这一特性与更高的临床成功率相关。在这些基序中，以双环[1.1.1]戊烷(BCPs，图1a)取代平面旁取代芳烃已成为一种流行的策略，它们与母体芳烃具有相似的尺寸和相同的取代基向量。例如，用BCP替代阿尔茨海默症治疗药物avagacestat中的氟化芳烃，产生了一种类似物，保持了母体化合物的生物活性，但显示出了改善的药代动力学特征。更普遍的是，笼状碳氢化合物扩展了分子核心周围的向量空间，为药物设计提供了新的机会。

间取代芳烃在制药和农用化学品中也很常见。然而，与众多邻取代和对取代芳烃的富含sp3的生物等位体形成鲜明对比的是，间芳烃的精确几何等位体尚未被发现。最近关于(异)双环[2.1.1]己烷和桥取代BCPs的使用的报道有助于这一领域(图1b)。然而，这些基元无法重建间取代芳香化合物中显示的键载体，而且在医药化学家的武库中仍然缺少精确而可接近的模仿者。

在这里，作者报道了一种解决这一挑战的方法，即饱和碳环双环[3.1.1]庚烷(BCHep，图1c)，其桥头取代基矢量精确复制了母体间芳烃的取代基矢量(分别为约119o和约120o)。虽然BCHeps已经通过BCPs的环膨胀和环己烷二羧酸酯的环化来制备，但这些方法可能在取代基范围内受到限制或需要冗长的合成序列。作者表明，BCHeps可以从[3.1.1]螺旋桨烷(化合物1)中方便而直接地获得，[1.1.1]螺旋桨烷(化合物2)的同系物被广泛用作BCPs的几乎无处不在的来源。作者发现化合物1是一种多功能前体，经过多种基于自由基的转化，可访问广泛的功能化BCHeps，包括药物类似物。对这些类似物的ADME性质的分析表明，与BCPs一样，BCHeps与它们的芳烃亲本相比显著改善了理化性质。因此，作者预计这种新型骨架应该为药物发现项目的广泛实施提供一个容易获得的生物等位体。

迄今为止，像化合物1这样的较高[n.1.1]的推进烷主要在理论上有兴趣；这些难以捉摸的分子由于其合成的挑战和报道的不稳定性，很可能在合成和药物化学中被忽视。作者设计了一种多克尺度上合成化合物1的策略(图1d)，从商用γ-氯酯化合物3的Kulinkovich环丙烷化开始。产物醇化合物4的甲酰化、TiCl4介导的环丙基-烯丙基氯化重排和二溴环丙烷化，在超过30 mmol的尺度下，经过4个步骤，仅一次色谱纯化，环丙烷化合物5的产率为58%。化合物5与两倍当量的苯基锂反应，蒸馏后产率为43-61%；所得的化合物1的溶液(0.25-0.50 M的二丁基醚)可在-20 oC惰性气氛下保存数月，分解可忽略不计。

图1

除了溶解法，之前关于化合物1的化学报道只详细描述了一个生产反应，即添加噻吩生成BCHep苯硫醚。作为探索化合物1更广泛的反应活性的前奏，作者首先将计算得到的典型自由基(CH3•)和亲核试剂(NH2-)加成的反应势垒与化合物2的比较(图2a)。这些计算预测，化合物1对桥头堡间C-C键上的自由基加成同样敏感(ΔΔG‡ = -1.1 kcal·mol-1在化合物1和2之间)，但化合物1与阴离子的反应则不那么有利(ΔΔG‡ = +5.4 kcal mol-1)。这在一定程度上可能与阴离子添加物中推进烷笼内电荷密度的更大增加有关，由于第三个三元环的存在，使电荷离域增强，可以更好地容纳化合物2。因此，作者的计算表明，化合物1应该适用于[1.1.1]丙烷/BCP领域中建立的相同的自由基功能化的化学结构。

理论分析与实验结果吻合较好。作者首先探索了原子转移自由基加成(ATRA)反应，这是一种从化合物1获得双取代BCPs的有效方法。在Et3B引发和Ir(ppy)3催化下，各种C-I键与化合物1的加成都能有效地进行，以提供不同的BCHep骨架(图2b)。光氧化还原催化的变体(Ir(ppy)3)被证明更通用和产率更高，从α-碘羰基(化合物6a-6d)、苄基碘化物(化合物6e-6f)、烷基碘化物(化合物6g-6k)、α-氨基酸(化合物6l)和异芳基碘化物(化合物6m)中生成碘-BCHep。与具有[1.1.1]丙烷的ATRAs相比，Et3B的引发作用主要适用于亲电自由基，如α-碘羰基(化合物6a，6b)和氮化丁(化合物6h)。值得注意的是，碘三氟甲烷与化合物1的加成是在没有外部引发剂的情况下进行的，得到了化合物6n，这可能是合成间-CF3取代芳烃生物同构物的有价值的组成部分。除了烷基溴化物，如溴甲酸酯(化合物6o，57%)和溴三氯甲烷(化合物6p，68%)也被证明是可行的，后者不需要引发剂。该化学反应可进一步应用于各种药物类似物的后期双环庚基化，得到从相应的烷基碘化物中得到的皮质酮(化合物6q)、烟酸(化合物6r)、brequinar (化合物6s)和吲哚美辛(化合物6t)的BCHep衍生物。值得注意的是，与等效的ATRA与[1.1.1]丙烷反应相比，未观测到[3.1.1]丙烷齐聚所产生的“staffane”副产物。

桥头堡胺取代基作为潜在的间取代苯胺生物同构体具有很高的吸引力。作者发现，三组分金属光氧化还原催化的羧酸碘、[1.1.1]丙烷和由Macmillan课题组描述的N-异质芳烃偶联能顺利转化为[3.1.1]丙烷(图2c)，产率良好的以唑和磺胺取代的BCHeps化合物7a-7g，包括药物衍生物(gemfibrozil，化合物7g)。N-取代碘-BCHeps的合成还采用了其它方法，如化合物1与吡唑/I2反应生成吡唑BCHep化合物7h，碘甲基氮吡啶自由基破碎合成烯丙基磺酰胺BCHep化合物7i。除了以C-和N-为中心的自由基，其它杂原子被证明是与化合物1反应的极好底物(图2d)：硫醚化合物8a和硒醚化合物8b在室温下定量生成，硫磺酸盐加成(化合物8c和8d)在加热下有效进行，与二硫化物的反应可以在紫外线照射下实现(化合物8e)。被保护的半胱氨酸(化合物8f)在乙醚中成功的双环庚基化突出了在肽修饰方面的应用潜力。出乎意料的是，类似的半胱氨酸残基在三肽((L,L,D) δ-(α-氨基脂聚醇)-Cys-Val，ACV)在水缓冲液中的反应提供了重新排列的加合物9和10 (图2e)，这可能是由阳离子反应途径产生的。虽然这种反应性差异的原因尚不清楚，但很明显，半胱氨酸的选择性S-烷基化在生理相关条件下是可能的。

图2

碘化BCHeps为C-I功能化向医学相关的双功能化骨架提供了机会。铁催化的Kumada交叉偶联的研究显示，碘-BCHeps与芳基和异芳基格氏试剂都能发生高效反应，以优异的产率生成(异芳基)BCHeps (化合物11a-11f，图3a)。碘化物的锂化也可以使BCHep官能化；将得到的桥头堡碳离子与CO2或i-PrOBpin反应，分别得到羧酸化合物11g和羟基BCHeps化合物11h (原位氧化后)，后者对应一个间酚生物等位体。

X射线对几种晶体BCHeps的结构测定使作者能够更详细地研究骨架的几何结构(图3b)。考虑了两个取代基矢量角：出口矢量角α (间芳烃约为120o)和面外矢量角φ (沿BCHep桥头间轴的二面角，间芳烃约为0o)。BCHep固相结构与BCHep和等效间芳烃的计算结构的比较表明，这两个角度都非常一致(Δα = 0-7o，Δφ = 3-11o)，验证了作者的假设，即用BCHep间取代芳烃保留了临界取代基几何形状。

图3

利用Kumada交叉偶联合成了两种BCHep药物类似物(图4a)。抗癌剂sonidegib的BCHep类似物是由偶联产物11e通过戊酸酯水解、产生的伯醇氧化为羧酸化合物13和氨基吡啶化合物14生成酰胺(三步产率为53%，一步产率为19%)获得的。BCHep-URB597，其母体间芳烃被开发为脂肪酸酰胺水解酶抑制剂，由化合物6j通过类似的交叉偶联/水解/氧化顺序合成，然后生成酰胺。脱苄基化和异氰酸环己酯氨基甲酰化(5步产率为16%)。计算构象采样再次揭示了BCHep-sonidegib和母药物之间的向量角α和φ之间类似的全局拓扑结构(图4b)。这里考虑了一个附加参数：由二面角ψ (Δψ = 13o)定义的两个取代基之间平面的旋转方向。BCHep在围绕BCHep取代基C-C键旋转时表现出较浅的势能分布(ΔG = 1.5 kcal·mol-1)，反映出BCHep第四碳附近取代基的构象偏好较低，而对于亲本芳烃则存在更明确的最小值(ΔG = kcal·mol-1)。这可能表明BCHeps在取代基构象方面具有很大的灵活性，这可能是药物设计的一个有价值的特性，因为它促进了与蛋白质靶点的更适应性的结合。

这些药物类似物的合成提出了BCHep与母体芳烃的理化和药理特性如何比较的问题(图4c)。每个药物/类似物对的cLogP、拓扑极性表面积(TPSA)和溶解度非常相似，表明BCHeps可以作为真正的间芳烃生物同质体在药物设计中很容易部署。与它们已经确定的BCP类似物一致，BCHeps在小鼠和人类肝脏微粒体中的清除率比它们的芳烃等价物低，而膜通透性(Caco-2)提高了。BCHep类似物也对CYP抑制进行了测试，与相应的芳烃相比，BCHep类似物也普遍表现出了改善(图4c)。在IC50 < 10 μM时，URB597抑制CYP1A2和CYP2C9，而BCHep-URB597对这两种多态酶的抑制能力分别弱7倍和3倍。总的来说，这些数据强调了BCHep骨架作为一种有益的基元在改善候选药物的药代动力学和理化性质方面的潜在力量。

图4