溶菌酶实验结果分析(我们应该如何看待微生物？人类与病原体的交锋)

Posted 2023-06-01

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溶菌酶实验结果分析(我们应该如何看待微生物？人类与病原体的交锋)

微生物是地球上古老的生命形式和数量巨大的生命群落，它们的代谢活动促进了高等生物的诞生，为高等生物提供营养支持，调节着生物圈，因此是地球生态的重要驱动力量。

具有博物学情怀的大卫· R.蒙哥马利夫妇惊叹于这看似微不足道的生命形式在生态系统中的巨大作用，且惊讶于人们对于它们的无知和无端诟病。在《看不见的大自然：生命和健康的微生物根源》一书中，作为全球知名的地理学家、华盛顿大学地貌学教授大卫· R.蒙哥马利与他的妻子，生物学家、环境规划师安妮·贝克尔跨越众多的领域——土壤学、地理学、生物学、医学、化学、营养学、园丁学等，讲述了与微生物相关的科学故事和文明史故事。他们通过追溯地球生命演进的历史，讲述了形形色色的微生物是如何促成了生态系统中植物和动物的繁衍；通过详细描述植物根系、人类肠道等的正常运转，澄清了无病害土壤和健康肠道中的微生物群落是如何重建了土壤肥力，搭建了生命的基石。

自微生物病原学说成为医学中的基本观念起，病原体似乎成为了全人类共同的敌人，在知道了微生物可能造成的危害和惨状后，我们狂热地想要赢得这场战争。人类曾在20世纪与病原体进行的多次小规模交锋中获胜。但是今天，抗生素已经滥用了几十年，人类可能将会再一次被几十年前可以轻易治愈的细菌感染夺去生命。很久以来我们一直在破坏自己的天然防线。那么，我们到底应该如何看待微生物呢？

以下内容选自《看不见的大自然：生命和健康的微生物根源》，较原文有删节修改，小标题为编者所加，非原文所有。已获得出版社授权刊发。

《看不见的大自然：生命和健康的微生物根源》，[美]大卫· R.蒙哥马利、安妮·贝克尔著，徐传辉、毛雅珊、陆江译，北京大学出版社2021年8月版。

到19世纪末期，微生物病原学说成为医学中的基本观念，就像达尔文的进化论影响了生物学思想一样。一个肉眼看不见的小颗粒居然会把一个人击倒，这让全人类在微生物面前团结起来，抗击我们共同的敌人。我们知道了微生物可能造成的危害和惨状，这种观念根植于我们内心，直至如今，这也是大部分人看待微生物的态度。

尽管有了罗伯特·科赫和路易·巴斯德的革命性研究，还是有一些谜团未能解开。现实生活中存在一些似乎不遵循微生物病原学说的疾病。在狂犬病、麻疹、天花、流行性感冒以及其他一些很难治愈的疾病中无法找到作为病因的细菌。这个谜团让人困惑，束手无策。直到20世纪早期，实验证明了有一类传染病微生物的个体太小，当时的普通显微镜无法观察到。这些传染病微生物可以顺利通过捕捉细菌的过滤装置。

纪录片《科赫和巴斯德：微生物王国的双峰对决》海报。

1931年，具有超强放大功能的电子显微镜的发明终于解开了这个谜团。这些疾病的罪魁祸首的确很小，根本不是活着的细菌，而是“不属于严格意义上的生命体”（not-quite-alive）的病毒。虽然它们是处在生命体世界之前沿的非生命体，但是病毒的发现扩大了微生物的范畴，也进一步定义并支撑了微生物病原学说。

当微生物被甄别为敌人后，不同领域的科学家就会专注于将其消灭

巴斯德的疫苗的确是一个奇迹，但却不足以制服病魔。这些疫苗事实上没有也不可能杀死微生物。它们只能给人类提供免疫。当微生物被甄别为敌人后，不同领域的科学家就会专注于将其消灭。自然本身也蕴藏着消灭这些致病菌的丰富宝藏。

苏格兰一位医生才华横溢，同时也以工作杂乱无章而闻名。1928年，他急匆匆地离开了他在伦敦圣玛丽医院那间凌乱不堪的实验室，开始了一段长假，实验室里随意堆放的细菌培养皿并没有收拾。当亚历山大•弗莱明（Alexander Fleming）度假回来，他发现一种神奇的药物通过一扇开着的窗户进入了实验室。培养皿被霉菌覆盖着。当他清扫这些被毛茸茸的霉菌覆盖着的混乱物品时，发现在一些培养皿中霉菌菌落周围没有细菌生长。这些霉菌不知怎的居然抑制住了细菌的生长。弗莱明培养了这些不速之客（青霉菌），并且分离出一种抗菌化合物，他称之为青霉素。

动画片《萌菌物语》（2007）剧照。

弗莱明在第一次世界大战时的工作经验激发了他对研究抗生素的兴趣。他作为军医在战地医院工作，无助地看着成千上万的年轻士兵死于非致命创伤的感染。虽然一直非常积极地去寻找抗菌药，但是弗莱明一开始还是忽视了这个发现的重要性。他一直忙于其他领域的研究工作。他在鼻伤风病人的鼻子中发现了一种具有抗菌性的物质，因而名声远扬。正是天然免疫细胞产生了这些物质，弗莱明把它命名为溶菌酶（lysozyme）。这个自然生成的抗菌物质后来在其他体液中也被发现，包括在唾液、眼泪、母乳以及人体分泌的其他黏液中。如果我们的身体和卑微的真菌都可以产生杀死病菌的物质，那么大自然的药房一定蕴藏着其他杀菌物质，静待着我们去发现。

虽然弗莱明在1929年就发表了发现青霉素的研究成果，但是他的论文几乎没有引起关注。弗莱明继续成功地用青霉素治愈了几个眼部感染的病人，但是这种神奇的真菌未能被大量培养，因而无法进行临床试验。随后这位优秀的医生转向了其他研究项目。青霉素的神奇力量在接下去的近十年中几乎没有被发现，直到他的牛津大学同行们发现了培养青霉菌的新方法。在随后对白鼠的实验中，青霉素显示出了不可思议的疗效。1941年，青霉素在少数病人中进行了临床试验。这种新药效果十分完美，两个病人起死回生。虽然只是小规模的临床试验，但疗效惊人。此时另一场世界大战正在欧洲肆虐，于是青霉素大量生产后被火速送往前线。任何药物只要可以减少感染者的死亡率，并且控制其他军旅疾病，如淋病，都将成为敌人缺少的有力武器。

两次世界大战之间，化工已经成为一个增长迅猛的新领域。这也成为人们寻找抗菌药物的一个具有吸引力而又富有创造力的领域。在弗莱明偶然发现青霉素的4年后，在德国拜耳的实验室中，一名研究者正在研究工业染料在医学上的潜在用途。格哈德•多马克（Gerhart Domagk）发现了一种叫作偶氮磺胺的纺织染料，可以治疗受链球菌感染的老鼠。进一步的人体试验也证明了这种染料能有效地杀死细菌。但很遗憾的是，这种化合物会造成肾脏损伤，而且会使皮肤变成亮红色。多马克当时对这些结果并没有太大兴趣。尽管如此，这种染料在1934年被授予了药物专利，并且取名为百浪多息。

一年之后的1935年12月初，多马克6岁的女儿，希尔德加德（Hildegarde），在家中的楼梯上摔了一跤。一般来讲这并不会导致死亡，但不幸的是她碰巧拿着一根缝衣针。她当时在制作圣诞节的装饰品，想让她的母亲帮忙穿针。针的大部分刺入了她的手掌，针眼那端先刺入，并且折断在手掌中。由于在家中无法医治，于是多马克立刻把女儿送到医院。断针从手中取了出来，多马克和希尔德加德返回家中，很高兴这个事故已经过去了。

几天后，女儿的手开始肿胀，并在伤口处形成了脓肿。链球菌引发了感染。医生开了三次刀排出脓液。多马克越来越忧心忡忡，因为他知道无法控制的感染会有生命危险。几天之后，当他看到希尔德加德的手臂上出现了红色条纹，并且高烧不止，他惊慌失措。女儿的状况不断恶化，医生告诉多马克，他的女儿希尔德加德面临着截肢的危险。狂躁不安的多马克冲向他的实验室，赶紧把一些偶氮磺胺药片带回了医院。尽管当时偶氮磺胺仍然是一种试验中的药物，但他还是让女儿在几天之内服下了比实验室中治疗老鼠所需的更多的剂量。最终，这种药物起了作用。希尔德加德奇迹般地痊愈了，并且在假期前回到了家中。偶氮磺胺拯救了他自己的女儿。

其他研究者很快分析了偶氮磺胺能够杀死细菌的机理。他们发现，是染料分子上的一个特别成分杀死了细菌。这一发现促进了第一批商业抗菌药，即磺胺类药物的发展。虽然人们发现青霉素更早，但是在1937年磺胺类药在市场上比青霉素更胜一筹。终于，抗菌药的前景在科学家的眼中越来越清晰了。

1939年，多马克获得了诺贝尔奖，但却引起了阿道夫•希特勒（Adolf Hitler）的不满。几年前，一个反纳粹的和平主义者，卡尔顿•冯•奥西艾茨基（Carlvon Ossietzky），因为揭露德国在秘密重整军备而获得了诺贝尔和平奖。这个举动激怒了独裁者。作为报复，希特勒颁布法令不允许德国人接受诺贝尔奖。尽管有着这样的法令，多马克仍然因为拿到诺贝尔奖而欢欣鼓舞，他向诺贝尔奖组织者写信表达了自己对于获奖的感谢之情。一脸不快的盖世太保因为多马克“对瑞典太有礼貌”而逮捕了他，并将他关押了一个多星期，然后勒令他写信拒绝诺贝尔奖。在战争结束、德国遭受重创之后的1947年，多马克才最终要回了他的诺贝尔奖牌。但是他一直没能拿到奖金；这笔奖金已经根据诺贝尔基金会的规则被重新分配了。

抗生素不仅能够拯救生命，而且利润颇丰

尽管基于微生物病原学说的微生物学的发展昭示人类在征服自远古以来的宿敌微生物方面已经胜利在望，有关微生物学的不同观点业已在土壤科学这一闭塞的领域中生根发芽。在20世纪初期，美国的一个新移民沉迷于研究土壤中的某种细菌。塞尔曼•瓦科斯曼（Selman Waksman）在乌克兰西部的乡村长大。作为犹太人，他知道自己不会被黑海岸边的敖德萨大学录取。1910年，22岁的瓦科斯曼只好离开祖国去接受高等教育。

瓦科斯曼刚到美国的时候，住在堂妹夫妇位于新泽西州的乡村农场，靠近现在的罗格斯大学。虽然哥伦比亚大学医学院已经录取了他，但他广泛的兴趣却让他选择了其他研究方向。在堂妹农场的工作激发了他对土壤以及肥料如何提高土壤肥力的兴趣。新的兴趣对瓦科斯曼的吸引力如此之大，以至于他选择学习农学而不是医学。

1912年，他在罗格斯大学获得了奖学金，并且在引导他进入土壤微生物学领域的教授的指导下取得了成功。当时的医学研究者完全执着于微生物病原学说，只关注如何控制和根除人体病原体。在农学界，人们对土壤中生存着的丰富多样的生命形态的理解愈来愈深，兴趣也越来越大。后来证明这两个领域都大大影响了瓦科斯曼的职业生涯。

动画片《萌菌物语》（2007）剧照。

为了达到毕业要求，瓦科斯曼需要完成一个“实践项目”。他选定在罗格斯农场的土壤样本中培养细菌和真菌。一种特别的细菌类群吸引了他的注意。它们具有一种皮革似的质地，呈圆锥状。有时它们会生长成一片鲜艳的蓝色群落。尽管这种细菌让他十分着迷，但是其他人似乎并不感兴趣。教授们仅仅告诉他，这种细菌通常被称作放线菌。

今天，我们知道土壤所散发出的“泥土”气味通常正是由这种细菌引起的。放线菌是分解土壤中有机质的主要群体之一。尽管这种“泥土”气味并没有正式的定义，但是说明放线菌在分解过程中生成的代谢产物是非常独特的，与那些用来制作具有特殊气味的奶酪的细菌是一样。

瓦科斯曼一定是非常喜欢放线菌赋予土壤的那种气味，他对于这种奇怪细菌的兴趣与日俱增。他继续攻读伯克利加州大学的土壤微生物学专业并获得了博士学位，然后在1918年第一次世界大战结束时返回了新泽西州。虽然他之前的一位导师在罗格斯农场给他提供了一个微生物学家的工作岗位，但在薪水方面差强人意。后来瓦科斯曼在农场每周工作一天，其他工作日在高峰制药公司研究一种新开发的叫作撒尔佛散（Salvarsan）的药物，这种药物可以杀死导致梅毒的细菌。尽管这是一种突破性的药物，但是撒尔佛散毒性较强，这是由于它来源于一种以砷化物为原料的染料。瓦科斯曼的工作就是验证撒尔佛散对于人体细胞的毒性。

到了20世纪20年代早期，经济开始好转起来，罗格斯大学为瓦科斯曼提供了一个助理教授的职位。他辞掉了高峰制药公司的工作，致力于研究放线菌。他的实验室设施破败不堪，远远不及他刚离开的制药公司的商业实验室。在没有研究生也几乎没有助手的情况下，瓦科斯曼只能靠仅有的简陋科研条件开展研究工作，并艰苦地写出了土壤微生物学的第一本教科书。

电影《天外来菌》（2008）剧照。

如果在接下去的几年中没有发生科学史上两个重大事件，瓦科斯曼很可能仍然坚持研究土壤中的放线菌。在他的教科书出版一年后，弗莱明发现了青霉素。虽然青霉素是来源于真菌而非细菌，但毕竟也是来源于自然的。第二个事件来源于雷内•杜博斯（René Dubos）的研究工作。这是一位精力旺盛的法国人，他在20世纪20年代中期是瓦科斯曼的一位研究生。杜博斯研究了细菌是如何分解纤维素的，而对细菌酶而言，纤维素是植物组织中最难分解的一种。这种研究工作，为杜博斯在洛克菲勒学院后续的研究工作奠定了完美的基础。他在洛克菲勒学院的研究项目就是寻找能够破坏某种肺炎病原菌多糖保护层的物质。

在当时，人们依旧没有完全明白，为什么将患病死亡的人或者动物的尸体掩埋于土壤中之后在尸体中只能发现很少的病原体，或者几乎不存在了。这是由土壤环境不适合于病原体生存而引起的吗？或者，会不会是生活在土壤中的微生物杀死了病原体呢？我们之前提到过的洛伦茨•希尔特纳和艾伯特•霍德华爵士发现这个现象在植物界基本属实。他们观察到，在充满非病原微生物的土壤中，病原微生物难以生存。不久后，瓦科斯曼和其他研究者期望在土壤中找到可以抵抗人体中病原体的化合物。

在这些科学发现的背景下，瓦科斯曼发现，他在土壤微生物学方面所掌握的基础理论让他能够从一个独特的角度在土壤学和医学之间搭建桥梁。土壤微生物所产生的化合物可以用作医学目的吗？他的探索之旅会有收获吗，抑或是大海捞针似的徒劳无功呢？

他和他的研究生一开始是大范围地审视所有的真菌和细菌，包括放线菌。在初期实验的基础上，瓦科斯曼的团队很快就放弃了其他的菌类，唯独留下放线菌。1940年，瓦科斯曼的一个研究生找到的一种化合物引起了他们的兴趣。他们把它命名为放线菌素。但是看上去有希望，也并不代表真正有效。后来的实验证实，放线菌素拥有过于强大的杀伤力。就像它可以轻易地杀死致病菌，它同样也可以轻易地杀死实验动物。

三年后，终于实现了突破。经过在一个位于地下室的实验室中长时间的艰辛研究，瓦科斯曼的另一个学生，艾伯特•沙茨（Albert Schatz）发现了一种放线菌（灰色链霉菌）。这种细菌会产生一种化合物，可以迅速地杀死病原体，但是不会危害作为宿主的实验动物。他和瓦科斯曼把这种化合物命名为链霉素。沙茨费尽心血进行了更多的实验，发现链霉素可以根除祸害人类已久的一种疾病——肺结核。

1944年，瓦科斯曼发表了发现链霉素的论文，沙茨是共同作者。不久之后，默克制药公司与梅奥医院一同开展了人体试验，检验链霉素对肺结核患者的疗效。到1946年底，完成了所有试验，结果非常惊人——链霉素能够完全治愈肺结核。在1947年中期，默克和其他制药公司每个月生产约1000千克链霉菌。在接下去的十年中，瓦科斯曼的研究室继续仔细梳理土壤中的微生物，以寻找更多的抗菌化合物。他们的研究卓有成效，他们找到了十多种抗生素。

在瓦科斯曼从放线菌中分离出来的所有化合物中，链霉素被证明利润最高、疗效最好，拯救了无数人的生命。就像脊髓灰质炎疫苗让乔纳斯•索尔克成为家喻户晓的名字一样，链霉素也让塞尔曼•瓦科斯曼的名字登上了新闻头条。1952年，他由于链霉素方面的研究工作获得了诺贝尔奖。

随即，瓦科斯曼以前的学生，艾伯特•沙茨因为质疑自己的导师获得诺奖而引起了轰动。是谁真正发现了这个来自泥土的神奇之物？是那个终身热爱放线菌，热爱它赋予土壤以肥力的能力，以及它的“泥土”气息的人，还是那个在别人实验室中，在天时地利的条件下专心致志筛查大自然宝藏的人？

瓦科斯曼研究室从土壤细菌中发现的大量抗菌化合物，与早期发现的青霉素和磺胺的药物一起，创造了战后对于抗生素的淘金热。到20世纪60年代，上百种新的抗生素被发现，人们只要在一两周内每天服下几片药，就可以治愈很多在以前看来非常严重的细菌感染和疾病。

纪录片《人体探索》（2012）剧照。

抗生素不仅能够拯救生命，而且利润颇丰。抗生素近乎成为一种唾手可得的完美产品。就在一二十年之内，抗生素似乎确保美国人不再生活在致命感染或者传染病的阴影之下。有了如此强大的武器装备，我们宣称在与微生物的战争中胜利在望。我们的骄傲自大让我们忽视了抗生素武器的缺陷。1940年12月28日，就在青霉素大量生产之前，《自然》杂志发表了一篇具有先见之明的论文。这篇论文的作者之一正是将弗莱明发现的霉菌转化为药物的生化学家，他在研究中发现了一些令人担心的现象。一种叫作结肠小袋纤毛虫杆菌的细菌（后来被重新命名为大肠杆菌）会产生一种酶，它可以在实验中分解青霉素。

抗生素在处方中被过量使用，导致越来越多耐药细菌的出现

到这个十年结束的时候，研究者遭遇了另一个麻烦。链霉素对某些肺结核患者不再有疗效。实际上，对于瓦科斯曼以及其他实验室发现的几乎所有抗生素，细菌很快就产生了耐药性。后来发现，细菌有着独特的耐药性机理。比如说，有一些细菌可以打开类似于大功率排水泵一样的东西把抗生素冲洗干净。其他细菌可以产生一些化合物，将抗生素分解为碎片。或者有一种细菌可以变形，改变结构蛋白以阻碍抗生素的黏附，伪装成死亡的状态。

尽管有着如此令人担忧的迹象，抗生素显然还是很有效的，这也让人们忽视了这些警告。为什么要反对进步呢？战后的几年开创了现代化学的新纪元，它许诺了医学难题的解决方案，而不是难题本身。农业除虫剂和除草剂背后斩尽杀绝的思维模式也席卷了医学界。过去的每一年，在更多的抗生素被生产出来的同时，又有更多的病原体成为我们的对手。我们一直深陷于这个循环之中不能自拔。

尽管如此，很可能抗生素拯救了当今美国每个家庭中至少一个成员。当你需要抗生素的时候，它们真的就是奇迹般的存在。但是在我们热切地拥抱这种神奇药物的热潮中，常常忽视了细菌那短短的20分钟生命历程所具有的进化意义。一种抗生素从来不可能杀死感染源的全部细菌。那些在抗生素治疗中幸存下来的细菌，仍然继续繁殖。最重要的是，这些幸存的细菌会把它们成功躲避抗生素的特殊基因传递给后代。这就是抗生素的阿喀琉斯之踵。

在过去的半个世纪中，抗生素在处方中被过量使用，导致越来越多耐药细菌的出现。然而几乎没有人知道另外一种更麻烦的抗生素滥用现象——它们被大量使用在健康的牲畜身上，以促进它们的生长。摄入抗生素后的动物，与正常生长的动物相比会更快地增重。从全球来讲，大约90%的抗生素被用在了没有明显感染症状的动物身上。这种滥用更“有效”地促进了耐药细菌的进化。

电视剧《白色巨塔》（2003）剧照。

抗生素耐药性在感染人体和牲畜的细菌中的迅速传播，将会给我们的后代带来可怕的后果，他们可能再次死于我们原本认为我们已经战胜了的那些常规感染。我们曾经自信地认为现代医学在对于感染性疾病的征程上已经胜利在望，但这些耐药细菌的出现却严重打击了20世纪医学的这种自信心。

人类曾在20世纪与病原体进行的多次小规模交锋中获胜。但是今天，抗生素已经滥用了几十年，人类可能将会再一次被几十年前可以轻易治愈的细菌感染夺去生命。MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和耐抗生素的结核杆菌会是21世纪细菌所发动的反击战的先锋吗？

在我们狂热地想赢得这场战争的过程中，我们没能恰当地使用抗生素。当我们试图借助抗生素去杀死人体中病原体的时候，也重构了我们体内的微生物。很久以来我们一直在破坏自己的天然防线。

最新关于抗生素作用的科学发现确实令人震惊。俄勒冈州立大学的研究者介绍说，在白鼠的试验中，抗生素不仅杀死了细菌，也杀死了结肠内壁上的细胞。那么抗生素是如何杀死哺乳动物体内细胞的呢？是通过损害线粒体来杀死细胞的，而线粒体是每个细胞中的小型能量供给站。我们回想一下，线粒体曾经一直都是一种自由生长的细菌。显然，线粒体所具有的微生物属性让它们很容易受到一些抗生素的损害。

事实上，微生物病原学说无法解释过去五十年中无感染源的慢性病和自身免疫疾病的快速增长。同样，这种快速增长也不是由于人体基因的变化——我们的基因不可能改变如此之多，因为这种快速增长只用了两代人的时间。但是发生了如此迅速改变的却是我们体内的微生物组。对于微生物来说，人类一代人更迭所需的三十多年超过了细菌更迭一百万代所需时间的四分之三。依据这种世代更迭的速度，我们这个物种已经物是人非了。我们每一个人的生命对于微生物来说都是进化的场所，进化的微生物可能对我们有利，也可能不利。

作者丨[美]大卫· R.蒙哥马利、安妮·贝克尔

摘编丨安也

编辑丨何安安

校对丨吴兴发