湿强剂中间体(化学合成多肽药物药学研究技术指导原则)
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湿强剂中间体(化学合成多肽药物药学研究技术指导原则)
化学合成多肽药物药学研究技术指导原则(征求意见稿)
- 一、前言
- 多肽是由多个氨基酸通过酰胺键相连形成的化合物,可
- 通过基因重组表达、生物提取、化学合成等方法制备。
- 化学合成多肽药物在制备方法、结构确证、质量研究等
- 方面均存在自身特性,不能简单的将其归属于小分子化学药
- 物或生物制品。同时,许多国内外指导性文件均明确不涵盖
- 多肽类药物。本指导原则在2007年版《合成多肽药物药学研
- 究技术指导原则》的基础上,对合成多肽药物药学研究方面
- 所涉及的特殊问题进行分析,结合国内外对多肽药物研究和
- 评价的实践经验,提出化学合成多肽药物药学研究的一般性
- 技术要求,供业界参考执行。
- 本指导原则的起草是基于对多肽药物的当前认知,随着
- 多肽药物研究技术的提高和相关法规的完善,本指导原则将
- 不断修订。本指导原则仅适用于采用化学合成法制备的多肽
- 药物。
- 二、原料药制备工艺
(一)合成工艺的选择
- 根据反应载体不同,多肽原料药的合成工艺主要包括液
- 相合成法和固相合成法。根据肽键形成的顺序,多肽原料药
- 的合成工艺主要包括线性合成法和片段缩合合成法。再合成
- 工艺选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。
- 需要注意的是,在多肽合成过程中会产生一些与目标肽链结
- 构类似的杂质,如缺失肽、插入肽、错结肽和差向肽等,诸
- 如此类杂质的产生和蓄积会增加多肽成品提纯的难度,合成
- 工艺选择时应避免或减少此类肽相关杂质的产生。
- 以固相合成工艺为例,在工艺开发时应关注氨基酸保护/
- 脱保护策略、缩合剂选择依据、氨基酸偶联、裂解、纯化、
- 肽链修饰和富集冻干等研究内容。对于多肽纯化方法的选择,
- 需要综合考虑肽链长短、极性和荷电性以及粗品纯度等因素,
- 对纯化前后样品进行质量对比研究,证明拟采用的纯化方式
- 可有效起到提纯效果。在开发冻干工艺时需充分考虑冻干条
- 件的合理性,提供详细的冻干工艺参数,并对冻干前后样品
- 进行质量对比研究。过滤等工艺中若存在极端pH值或有机溶
- 剂条件,还需考虑进行必要的滤膜相容性研究。
(二)物料及控制
- 根据 ICH Q11 及其问答文件等相关要求,在多肽原料药
- 的合成工艺中,保护氨基酸或肽段的质量状况直接影响多肽
- 药物质量,应定义为关键起始物料。
- 保护氨基酸的质量控制项目一般应包括性状、比旋度、
- 有关物质、手性异构体、残留溶剂、含量测定等。由于保护
- 氨基酸中的杂质可能伴随化学反应而发生杂质传递和转化,
- 继而增加多肽药物的提纯难度,应增加必要的杂质研究,同
- 时制定合理的控制限度。应结合保护氨基酸的合成工艺确定
- 杂质谱组成,以 Fmoc 保护氨基酸为例,常见的杂质包括保
- 护不完全氨基酸、手性异构体、同分异构体、二肽衍生物、
- β-丙氨酸杂质等(如表 1)。应开发出能有效检出各潜在杂质
- 的分析方法,并对分析方法进行必要的方法学验证,充分证
- 明所采用方法的可行性。保护氨基酸合成过程中如果使用了
- 某些溶剂,如乙酸乙酯、乙酸等,需要对其残留进行合理控
- 制,以避免在后续偶联反应中出现“封端”现象。
- 表 1 Fmoc 保护氨基酸中常见的杂质
杂质 | 描述 |
保护不完全氨基酸 | 游离氨基酸(未保护)或部分保护的氨基酸 |
手性异构体 | 含有手性中心的氨基酸可能存在,如 D-氨基 酸中存在 L-氨基酸 |
二肽衍生物 | 如 Fmoc-Leu-OH 中存在 Fmoc-Leu-Leu-OH |
β-丙氨酸(Ala)杂质 | 在使用 9- 芴甲基 N- 琥珀酰亚胺碳酸酯 (Fmoc-OSu)时,可能产生 Fmoc-β-Ala-OH 和 Fmoc-β-Ala-AA-OH |
同分异构体 | 如亮氨酸(Leu)中存在异亮氨酸(Ile) |
- 片段缩合合成法中,采用肽段作为起始物料,应提供肽
- 段的合成工艺及必要的结构确证资料,应结合多肽终产品质
- 量标准制定肽段的质控项目,如鉴别、纯度和含量测定等。
- 肽段有关物质考察应重点关注可能引入到终产品中的其他
- 短肽残留情况,建立相应的杂质控制策略,并提供必要的方
- 法学验证资料。同时,也应该提供肽段的稳定性研究资料。
- 固相合成中,树脂作为必需物料,其质量可直接影响多
- 肽药物质量,应提供树脂的来源、质量标准和检验报告,并
- 对树脂的摩尔取代系数、在不同溶剂中的膨胀系数、所用合
- 成条件下的稳定性情况等予以说明。由于缺乏有效的表征手
- 段和针对性的质控方法,不推荐与肽链 C 端氨基酸相连的树
- 脂作为起始物料。
(三)生产工艺
- 1、工艺描述
- 应提供详细的工艺描述,以代表性批次,如注册批、工
- 艺验证批为例,按照工艺流程详细描述各步工艺操作,包括
- 反应试剂、投料量、反应条件、过程控制等。如果纯化方法
- 使用制备型液相色谱仪,应提供载样量、洗脱程序、馏分收
- 集范围以及各馏分处理方式等。
2、反应终点控制
- 液相合成反应终点一般可采用色谱法(如 TLC 法、HPLC
- 法)监测;固相合成反应的终点可采用茚三酮法、三硝基苯
- 磺酸法和四氯苯醌法等监测;二硫键连接的反应终点可采用
- Ellman 试验或 HPLC 法监测。除上述方法外,其他合适的方
- 法也可以使用。监测方法应确保方法灵敏度符合检测要求。
- 需要注意的是,有些情况下单独一种监测方法的检测灵敏度
- 可能不够,可采用多种手段进行监测。
3、中间体控制
- 对于液相合成,应参照《化学药物原料药制备和结构确
- 证研究的技术指导原则》对中间体的质量进行控制,特别要
- 对缩合片段制订合理的质量控制措施(例如分子量、有关物
- 质和含量等)。
- 对于固相合成,在氨基酸偶联过程中,因肽链未与树脂
- 裂解,缺少有效的中控手段,对肽链从树脂切割后的中间体
- 应建立合理的控制措施。在综合分析后续纯化和冻干等步骤
- 杂质谱变化情况的基础上,制定合理的中间体质控限度。
- 三、结构确证
- 多肽分子由多种氨基酸组成,通常分子量较大,通过小
- 分子化学药物结构研究常用的一些方法(例如紫外光谱、红
- 外光谱、核磁共振波谱等)来解析多肽的结构存在一定的困
- 难。可采用适当的方法确证多肽药物一级结构(即氨基酸序
- 列及其修饰情况),并酌情采用其他方法确证其高级结构。
- 多肽原料药的一级结构确证中,应明确各氨基酸的连接
- 顺序。对于具有氨基酸侧链修饰的多肽以及存在两个以上分
- 子内环(如二硫键、酰胺键等)的环肽,应明确具体修饰位
- 点、修饰物结构以及每个内环键的具体连接位点。氨基酸序
- 列分析可采用多级质谱联用(MS-MS)、Edman降解等方法。
- 多肽药物的高级结构一般包括二级结构(如螺旋、折叠、
- 转角等)和三级结构,且与肽链所处的溶液环境密切相关。
- 可先通过文献资料等论述说明是否存在高级结构,如存在,
- 应结合药物制剂进行综合考察。对于具有一定高级结构才能
- 发挥其生物活性或缓释作用的多肽创新药物,应分析其高级
- 结构对体内生物活性的影响。对于多肽仿制制剂,应具有与
- 参比制剂一致的高级结构。具体的研究方法例如:圆二色谱
- (CD)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)、拉曼光谱、核磁
- 共振波谱(NMR)、晶体X-射线衍射(XRD)、分析超速离
- 心(AUC)、场流分离(FFF)、荧光光谱等。同时,可结
- 合多肽药物的体内/体外生物活性研究结果,佐证其高级结构。
- 四、制剂处方工艺
- 化学合成多肽药物制剂研究应遵循小分子化学药物的
- 一般规律,可参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、
- 《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》
- 等开展相应研究。同时,需关注多肽药物的特殊性,如理化
- 性质和稳定性等。
(一)剂型的选择
- 与小分子化学药物相比,多肽药物多具有稳定性差、易
- 酶解、脂溶性差等特点,化学合成多肽药物通常选择注射途
- 径给药。近年来,随着多肽药物研发的深入和制剂技术的进
- 步,多肽药物剂型选择的范围逐步扩大,鼓励根据临床使用
- 需要,开发临床需求广泛、顺应性好的剂型,如长效制剂、
- 口服制剂、吸入制剂等。
(二)处方筛选及工艺开发
- 在进行多肽药物的制剂研究时,需要充分了解原料药的
- 理化性质,如溶解度、pH 值、pI、比旋度、高级结构、水分、
- 油/水分配系数等,应关注原料药在不同 pH 值、离子强度、
- 光、热、湿、氧化等条件下的稳定性情况。结合拟开发药物
- 的关键质量属性,有针对性地进行研究。在整个处方工艺开
- 发过程中需关注多肽药物的化学和物理稳定性。
- 处方筛选时,可根据原料药性质和剂型特点进行辅料选
- 择,应有利于提高多肽药物的稳定性,避免辅料与原料药的
- 不良相互作用,同时应尽量减少不必要辅料的使用。关注辅
- 料是否会引起多肽药物的杂质谱和/或高级结构发生变化,从
- 而影响药物的安全性。例如,某些辅料中的醛基可能与肽链
- 中的氨基发生反应;某些辅料可能引起体系的 pH 值、离子
- 强度等发生变化,从而导致降解杂质增加、高级结构变化等。
- 工艺开发时,应充分了解引起多肽药物不稳定的因素,
- 在拟定生产工艺中应尽量避免多肽药物长期或短期处于不
- 稳定条件下。表 2 列出了制剂工艺开发中部分需要考虑的不
- 稳定因素。例如,配液过程中使用 pH 调节剂,可能会导致
- 局部 pH 值过高/过低,进而引起多肽药物降解等问题;对于
- 主药含量较低的多肽药物制剂,应关注容器、滤膜等的吸附
- 情况;粉针剂的冻干过程可能存在缓冲剂结晶、pH 值移位、
- 稳定剂形态改变、高级结构改变等问题;多肽药物多具有引
- 湿性,应关注辅料中的水分、生产过程的湿度控制等;注射
- 使用的多肽药物,应关注无菌保障水平等。
- 表 2 多肽药物的不稳定因素
类型 | 产生原因 | 影响因素 |
化学不稳定性 | ||
氧化 | 多肽序列中含有 Met、Cys、His、Trp、Tyr 等易氧化的氨基酸残基 | 氧、光、pH 值、温度、缓冲液、金属离子等 |
去酰胺化 | 多肽序列中含有 Asn、Gln 或 C 端酰胺等 | pH 值、温度、缓冲液、离子强度等 |
门 冬 氨 酸反应 | Asn-X、Asp-X(X=Gly、Ser 等)异构化、环化、水解等 | pH 值、温度、缓冲液、离子强度等 |
二 硫 键 交换或β 消除 | 多肽序列中含有Cys 等 | pH 值、氧、温度、缓冲液、金属离子等 |
聚合 | 多肽序列中含有-SH、 -NH2、-COOH 等活性基团 | pH 值、温度、浓度、缓冲液等 |
物理不稳定性 | ||
吸附 | 多肽与包材、滤膜等发生相互作用 | 多肽的表面性质、包材和滤膜的材质等 |
高 级 结 构 改变 | 多肽分子的微环境发 生变化等 | 温度、pH 值等 |
(三)工艺描述及中间体控制
- 工艺描述中应结合工艺开发时确定的关键生产步骤,提
- 供工艺操作细节,以保证制剂的批内和批间质量一致性。
- 结合药物生产过程,制定必要的中间体控制措施,建立
- 合理的控制限度,以保证生产可持续进行。多肽药物多为注
- 射剂,需对生物负载进行常规中控监测,对中间体存放条件
- 和时限进行研究。
- 五、质量研究与控制
(一)原料药的质量研究
- 合成多肽原料药的质量研究除参考小分子化学药物的
- 研究思路进行常规项目的研究外,还应根据合成多肽的制备
- 工艺、结构和理化特性等增加一些特定的考察项目,例如氨
- 基酸组成分析、反离子含量等。表 3 列举了合成多肽原料药
- 的质控项目作为参考,仅作为示例展示,并不代表全部情况,
- 应根据产品特性拟定具体考察项目。
- 表 3 合成多肽原料药的质控项目
检查项 | 注释 |
鉴别 | |
高 效 液 相 色 谱 (HPLC) | 供试品溶液与对照品溶液主峰的保留时间一致,推荐采用等剂量混合进样,应得到单峰 |
质谱(MS) | 应在理论值( 单同位素分子量或平均分子 量)±1.0 Da 范围内,大于 2kDa 的多肽建议使用高分辨率仪器 |
氨基酸组成分析 (AAA) | 应明确水解和衍生化方法 |
检查 | |
氨基酸比值 | 应明确水解、衍生化方法和计算方法,需开展方法学验证 |
反离子含量 | 应明确是否存在反离子;根据多肽药物结构中的 理论反离子含量在质量标准中拟定合理的上下限范围 |
肽相关杂质(或称有关物质) | 应采用杂质对照品进行方法学验证(如工艺杂 质、降解杂质、差向肽杂质等),关注方法的专属性 |
残留溶剂 | 重点关注生产过程中接近终产品工艺步骤所 |
用到的溶剂 | |
元素杂质 | 参考 ICH Q3D 根据风险评估结果对可能引入的元素杂质进行控制 |
水分 | 多肽通常具有引湿性,水分可能显著影响药物的 含量和稳定性,应根据开发过程和稳定性考察的 历史批次数据在质量标准中设定水分的可接受 标准。 |
含量测定 | |
高 效 液 相 色 谱 (HPLC) | 可参考有关物质/鉴别方法(与对照品比较) |
- 注:注射用原料药建议对微生物限度和细菌内毒素进行研究。
1、鉴别
- 多肽药物的鉴别方法应具有专属性,通常采用反相高效
- 液相色谱(RP-HPLC)和质谱法(MS)。此外,还可考虑
- 使用氨基酸组成分析(AAA)、肽图分析或核磁共振波谱
- (NMR)等不同原理的鉴别方法进行正交确认。
2、氨基酸比值
- 氨基酸分析数据可用于计算多肽药物的氨基酸比值。氨
- 基酸分析的水解方法可参考相关技术指南进行。通常选择在
- 水解处理中稳定的氨基酸用于多肽的定量研究,此类氨基酸
- 主要有门冬氨酸或门冬酰胺、谷氨酸或谷氨酰胺、丙氨酸、
- 亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和精氨酸。可根据多肽药物的氨
- 基酸序列及不同氨基酸测定方法调整用于定量研究的氨基
- 酸种类。需明确氨基酸比值水解方法和计算方法,同时,应
- 进行相应的分析方法验证工作,证明方法的适用性。
3、杂质
183 | 根据化学合成多肽药物的杂质特点,可将其分为肽相关 |
184 | 杂质和非肽杂质。 |
185 | (1)肽相关杂质 |
186 | 肽相关杂质(或称有关物质)是指与目标分子结构有关 |
187 | 的杂质,是反映多肽化学纯度的重要指标之一。肽相关杂质 |
188 | 可由起始物料引入、生产工艺副反应或长期放置过程中降解 |
189 | 产生。表4列举了肽相关杂质的常见类别及来源,仅作为常 |
190 | 见示例展示,并不能代表全部情况,应结合产品特性进行评 |
191 | 估和分析。 |
192 | 表 4 肽相关杂质的类别及来源 |
类别 | 描述 | 来源 |
缺失肽 | 缺少一个/ 多个氨基酸 | 合成或降解 |
插入肽 | 存在一个/ 多个额外的氨基酸 | 起始物料或合成 |
错结肽 | 存在一个/多个(与目标序列)不同的氨基 酸 | 起始物料或合成 |
差向肽 | 存在一个/ 多个差向异构化的氨基酸 | 起始物料,合成或降解 |
Asp/Asn 相关杂质 | 含有门冬氨酸/ 琥珀 酰亚胺的序列 | 分别从 Asp 或 Asn 的侧链失 去水或氨而环化到主链 |
含 β-Asp 的序列 | 合成或储存过程中门冬氨酸/ 琥珀酰亚胺中间体的水解开环 | |
Asp 立体异构体(非对映异构体) | 门冬酰胺/琥珀酰亚胺中间体 差向异构化, 然后在合成或储存过程中开环 | |
断链产物 | 合成或储存过程中门冬酰胺/ |
琥珀酰亚胺中间体的完全水解 | ||
焦谷氨酸 | 含有 N 端谷氨酰胺或谷氨酸的序列 | 合成 |
聚合物 | 端基具有反应活性或为二硫键改变等引发 肽聚合 | 合成或降解 |
含硫杂质 | 巯基氧化 二硫键氧化或还原 | 合成或降解 |
其他 | 谷氨酰胺、门冬酰胺 或 C 端的脱酰胺 | 合成或降解 |
氨基官能团的乙酰化 | 合成或降解 |
- 由于部分肽相关杂质的结构、性质与主成分较为相似,
- 采用单一原理的分析方法可能无法完全分离,推荐采用多种
- 不同原理的检测方法进行有关物质检查。有关物质检查方法
- 除常见的高效液相色谱外,还可考虑使用离子交换色谱、毛
- 细管电泳法等。聚合物检查可采用分子排阻色谱、聚丙烯酰
- 胺凝胶电泳法等。
- 差向肽类杂质的色谱行为多与主成分非常接近,鉴定和
- 分离难度大。可使用氘代试剂水解多肽(例如氯化氘 (DCl)/
- 氘代水 (D2O)),采用 Marfey 试剂(FDAA)、邻苯二甲醛
- (OPA)或三氟乙酸酐(TFAA)等对水解后的氨基酸进行
- 衍生,采用相应检测手段测定每个氨基酸手性异构体的含量,
- 判断出肽链中易发生消旋的氨基酸,进一步制备相应的异构
- 体杂质对照品进行针对性研究。
- 有关物质检查方法学验证过程中应重点关注专属性问
- 题,可选择与目标肽结构相近的工艺杂质和降解杂质对照品
- 进行分离度考察,或采用多肽粗品和强制降解试验样品检验
- 主峰峰纯度。由于多肽一般为末端吸收,采用 DAD 检测器
- 无法有效反映峰纯度,可采用液质联用等方法对主峰峰纯度
- 进行研究。结合有关物质项目中确定的特定杂质,采用相应
- 的杂质对照品进行全面的方法学验证。
- 本指导原则将肽相关杂质的报告限、鉴定限和质控限分
- 别制定为 0.1%、0.5%和 1.0%。如发现多肽药物杂质存在安
- 全性隐患,应适当收紧杂质限度要求。
(2)非肽杂质
- 非肽杂质是工艺过程中引入的与目标分子结构不相关的
- 杂质,包括反应试剂和溶剂、金属催化剂、缩合剂等残留物,
- 此类杂质的研究可参照小分子化学药物相关指导原则进行。
- 多肽药物在合成过程中,需使用不同类型的缩合剂、保
- 护基团等,此类物质在反应过程中可能生成含有警示结构的
- 小分子副产物。应制定合理的控制策略,例如,可采用具有
- 代表性的化合物或接近终产品工艺步骤生成的化合物进行
- 针对性的清除效力研究,以证明采用的分离纯化方式可有效
- 去除相应杂质。
4、含量测定
- 含量测定是评价多肽质量的重要指标之一,通常在无水、
- 无反离子的基础上进行研究。一般可采用 HPLC 法,通过与
- 对照品进行比较,得到目标多肽占总物质的百分比。若经充
- 分的方法学验证,也可采用其他原理的分析方法。
(二)制剂的质量研究
- 化学合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照
- 小分子化学药物相关指导原则进行,同时提供充分的试验资
- 料。
- 多肽药物注射剂的质量标准包括但不限于以下项目:性
- 状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、pH 值、有关物质、装量/
- 装量差异、可见异物、渗透压摩尔浓度、不溶性微粒、细菌
- 内毒素、无菌、含量测定等。若处方中添加了抑菌剂、抗氧
- 剂等,需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查。
- 根据多肽药物的稳定性特征和剂型特点,应重点研究制
- 剂的降解杂质(如脱酰胺、氧化和乙酰化杂质等)、制剂工
- 艺相关杂质(包括原料药与辅料和/或内包材的反应产物等)。
- 另外,为降低不良反应发生率,还应对聚合物进行针对性研
- 究,关注制剂工艺过程、外源因素等的变化对聚合物的影响。
- 杂质分析方法的选择和相关验证工作可参考原料药部
- 分进行。
- 六、稳定性研究
- 合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物
- (原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(修订)》的一
- 般性要求。结合工艺开发过程中发现的药物不稳定性因素,
- 在稳定性考察中重点关注。
- 七、参考文献
- [1] ICH Q7: Good Manufacturing Practice Guide for Active
- Pharmaceutical Ingredients. 2000
- [2] ICH Q11: Development and Manufacture of Drug
- Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological
- Entities). 2012
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- (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential
- Carcinogenic Risk M7. 2017
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- 术指导原则》.2007 年 9 月
- [5] 原国家食品药品监督管理局.《化学药物制剂研究基本技
- 术指导原则》.2005 年 3 月
- [6] 国家药品监督管理局.《化学药品注射剂仿制药质量和疗
- 效一致性评价技术要求》.2020 年 5 月
- [7] FDA Guidance for Industry. ANDAs for Certain Highly
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- Drugs of rDNA Origin. 2021
- [8] USP-NF<1503> Quality Attributes of Synthetic Peptide
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- [10] Ph.Eur Substances for Pharmaceutical use (monograph
275 2034).
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