游离胆汁酸(以肠道菌群为支点，撬动糖尿病治疗或许不是梦)

Posted 2023-06-01

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游离胆汁酸(以肠道菌群为支点，撬动糖尿病治疗或许不是梦)

近日，肠道菌群又火了一把。4月底，医学预印本平台MedRxiv在线发表研究显示，肠道菌群可能预测健康人对新冠病毒的易感性及重症可能，这无疑又开拓了个新领域。其实对于内分泌代谢领域而言，关于肠道菌群与2型糖尿病（T2DM）的相关性研究早已广泛而深入，两者关系密切已经是板上钉钉的事儿了，以肠道菌群为靶点的T2DM治疗策略也逐渐成为重要方向。下面就来看看目前又有哪些新进展？

一、从最新研究进展看肠道菌群与T2DM之间的关系

PNAS重磅研究：揭示肠道菌群影响血糖水平的分子机制

目前已公认，肠道菌群在T2DM的发生发展中起重要作用，但具体机制如何？肠道菌群究竟对肠黏膜细胞做了什么，进而影响到血糖？2019年PNAS（《美国科学院院报》）上发表的一项研究给出了自己的答案[1]。加拿大和澳大利亚的研究人员发现，失调的肠道菌群可通过分泌次级胆汁酸刺激肠壁细胞大量分泌5-羟色胺，进而升高血糖水平，使患者长期处于持续高血糖状态，导致糖尿病的发生发展。可见，次级胆汁酸分泌增加是肠道菌群对血糖下手的重要第一步。

荷兰研究：肠道菌群通过短链脂肪酸（SCFAs）的变化来影响糖代谢

除胆汁酸途径外，肠道菌群还可能通过SCFAs来影响糖尿病的进展。SCFAs是肠道菌群发酵食物产生多种代谢产物之一，包括乙酸、丙酸、丁酸等。既往研究已发现不同SCFAs对糖尿病的影响存在差异，2019年荷兰千人代谢健康专项研究再次证实了这一点[2]。该研究应用孟德尔随机化分析方法证实了肠道菌群导致糖代谢功能障碍的因果关系，并提出了肠道微生物产生SCFAs的变化是重要机制。其结果表明，粪便中丁酸盐含量越高，预示着胰岛素反应越好；另一方面，粪便中丙酸含量升高则会增加T2DM风险，而这些均与基因有一定关系。

以上新研究让我们在肠道菌群如何导致T2DM的认知路上又更深入了一步，也为临床以肠道菌群为靶点的糖尿病治疗策略提供了更多思路。

二、改善肠道菌群：有哪些简单易行的方法？

生活方式干预

归根结底，研究各种机制的最终目的就是为了治病。近年来开展了很多研究，尝试通过各种手段来改善失调的肠道菌群，从而治疗T2DM。总体上，改善肠道菌群的方法包括生活方式干预和药物干预两大类。

简单来说，从生活方式入手，合理饮食和适度运动就可帮助糖尿病患者改善肠道菌群。益生元/益生菌可促进肠促胰素分泌，影响胆汁酸代谢，改善糖脂代谢，是治疗肥胖和糖尿病的潜在手段，其有效性需高质量临床研究进一步证实。中国学者研究发现，T2DM患者在阿卡波糖治疗基础上采用高纤维膳食，可重建肠道菌群，改善糖脂代谢及胃肠激素和神经肽的分泌，具体机制可能与高纤维膳食选择性富集SCFAs功能菌作为改善代谢的主要生态功能群，从而引发SCFAs的变化有关[3]。

除饮食干预外，长期有规律的锻炼也能为改善肠道菌群提供一定益处，包括减少肠道霉菌过度生长、改善肠道屏障功能、减少肠道渗漏性等[4]。

药物干预

近年来，关于降糖药物对肠道菌群的影响成为研究热点，中国团队研究取得重大进展。GUT研究显示，阿卡波糖100 mg tid治疗T2DM患者3个月，可显著改变肠道菌群，使乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌相对丰度显著提高，而腐败菌（如梭菌和拟杆菌）丰度下降（图1）；且这种对肠道菌群的调节与主要临床获益密切相关[5]。研究还发现，阿卡波糖通过影响肠道菌群使血浆胆汁酸组成显著改变，游离胆汁酸升高，次级胆汁酸减少。多元相关分析显示，阿卡波糖对血糖控制和其他代谢参数的改善与血浆胆汁酸成分的变化有关。

图1. 阿卡波糖100 mg tid治疗显著改变肠道菌群组成

众所周知，阿卡波糖可通过延缓碳水化合物的吸收来降低血糖，但当食物被延缓吸收后肠道里具体发生了什么？越来越多的研究证实，阿卡波糖可通过多种机制来调节肠道菌群，除上述胆汁酸途径外，SCFAs也可能是重要机制之一。研究发现，在高淀粉和高纤维饮食的背景下，阿卡波糖可导致粪便中SCFAs尤其是丁酸盐含量增加[6]。而丁酸盐与胰岛素反应相关，对维持糖代谢稳态具有保护作用。

除T2DM患者外，阿卡波糖也可为糖尿病前期患者带来改善肠道菌群的获益。研究发现，糖尿病前期患者应用阿卡波糖后肠道菌群特性有转向正常的趋势，与健康状态相关的菌群丰度及数量都有所增加[7]。

三、总结

关于肠道菌群与T2DM之间关系的研究越来越深入。目前证据显示，次级胆汁酸分泌增加和SCFAs改变可能是肠道菌群影响糖代谢的两个重要机制。饮食、运动和药物等多种方式干预均可改善肠道菌群。阿卡波糖的多重临床获益包括降糖、减重、改善胰岛素抵抗、节约胰岛素分泌等，与其对肠道菌群的调节改善密切相关，而这可能是通过改变胆汁酸构成和增加有益短链脂肪酸来实现的。

随着肠道菌群的神秘面纱一点一点被揭开，以其为支点，撬动糖尿病治疗的日子变得越来越可期。让我们拭目以待！