海德堡过滤器(是伴有结晶尿的高尿酸血症，而不是无症状的高尿酸血症，驱动慢性肾脏病的进展)

由于缺乏具有临床相关尿酸 （UA） 水平的动物模型，无症状性高尿酸血症在 CKD 进展中的作用尚不清楚。一种新的小鼠模型显示，持续性无症状性高尿酸血症（约15mg / dl）不会引起CKD，也不会加速进展，除非UA在酸性肾小管液中结晶。结晶最初引起肾小管损伤、炎症和间质纤维化，随后肉芽肿性间质性肾炎伴周围促炎性 M1 样巨噬细胞浸润。调节M1样巨噬细胞表型，但不调节JAK / STAT抑制，可减轻肉芽肿性肾炎。

背景

方法

结果

结论

方法

动物研究

动物研究设计

HU对马兜铃酸I诱导的CKD进展的影响

慢性UA晶体肾病模型

马尔迪-菲特质谱成像

介入研究的主要终点

经皮测量GFR

次要端点

生化参数

肾损伤和纤维化的评估

荧光染色和免疫组化

核糖核酸制备和实时荧光定量 PCR

小鼠样品的流式细胞术分析

UA晶体肉芽肿小鼠肾细胞的单细胞RNA测序和数据处理

统计分析

结果

无症状 HU 不影响马兜铃酸诱导的 CKD 的进展

HU 伴有 UA 结晶尿症导致慢性肾脏病

结晶肉芽肿在慢性 UA 晶体肾病病程晚期形成

慢性UA晶体肾病伴肉芽肿性间质性肾炎的巨噬细胞表型

托伐菌素的JAK/STAT抑制不影响慢性UA晶体肾病中晶体肉芽肿的形成和CKD进展

用腺苷抑制M1巨噬细胞减少肉芽肿形成和慢性UA晶体肾病的CKD进展

讨论

多年来，无症状 HU 是否有助于 CKD 进展一直是一个有争议的问题。8,67尽管对所有单中心研究的荟萃分析支持降尿酸药物对未选择的 CKD 进展的益处，比值比为 0.9，但对有关该主题的所有有充分效力的多中心随机对照试验的 meta 分析显示，比值比为 1，因此否定了无症状 HU 与未选择形式的 CKD 进展之间的因果关系。9这一结论不仅与孟德尔随机化研究对这一问题的两项研究结果一致，68,69而且我们的体内数据也表明，即使强健和持续的无症状HU也不会引起CKD或加速AAI诱导的CKD。此外，我们最近可以证明，无症状 HU 作为先天免疫的内在负调节剂，具有在急性组织炎症中通过尿酸盐转运蛋白 SLC2A9 介导的 UA 细胞内摄取抑制单核细胞活化的能力，70,71强调对无症状 HU 的免疫调节作用。

然而，当UA在肾脏中沉淀时，例如，在酸源性饮食的影响下，情况就不同了。36或其他降低尿液pH值的因素。14,15这种UA晶体沉积物引起肾小管阻塞，炎症，包括巨噬细胞在内的免疫细胞浸润和间质纤维化，类似于在草酸钙晶体诱导的CKD中观察到的纤维化。38,71肾功能受损、尿液酸化、饮食中过量摄入富含嘌呤的食物、内源性 UA 分泌过多和 UA 沉淀都是慢性 UA 晶体肾病的已知危险因素。72–77事实上，降低尿pH值足以将无症状的HU转变为慢性UA结晶性肾病。

髓质 UA 晶体肉芽肿继发于慢性 UA 晶体肾病和间质纤维化，可能与肾小管晶体塞和插管外有关，这些小管晶体栓塞和插管在标准病理学中仍然不可见，并且仅在冷冻的未固定的肾脏切片上检测到，这与在人肾活检中观察到的一致。17,26在此过程中，巨噬细胞包围并将UA晶体转位到间质中，然后形成肉芽肿，78这反过来又通过M1样巨噬细胞相关的肾脏炎症驱动间质炎症，从而促进CKD的进展。UA晶体的直接相互作用甚至摄取强烈刺激巨噬细胞激活这种促炎表型。79–81肉芽肿由不同的巨噬细胞亚群组成。这种活化的促炎巨噬细胞直接与感染性生物体或肉芽肿中心被交替活化的巨噬细胞包围的微颗粒相互作用。28,78,82–84M1样巨噬细胞存在于慢性UA晶体肾病小鼠中，并且用腺苷抑制M1样表型显着减弱肉芽肿性间质性肾炎并进展为CKD。这一发现与先前的体外和体内报告一致，这些报告证明了在各种CKD动物模型中靶向巨噬细胞中靶向腺苷受体信号传导的有益作用。64–66,85–89包括其他慢性结晶性肾病。47,90腺苷对肾脏内外其他免疫细胞亚群的影响也可能有助于功能和结构结果。

虽然仅被批准用于治疗类风湿性和银屑病关节炎，但许多实验研究表明，抑制JAK / STAT信号通路可以抑制包括哮喘在内的多种自身免疫性和炎症性疾病模型中的炎症和器官损伤，91巨细胞动脉炎，92溃疡性结肠炎，93慢性胰腺炎，94和狼疮性肾炎。95,96人类微阵列基因表达数据60显示许多 JAK/STAT 信号通路相关转录本在高度炎症性疾病（如狼疮性肾炎）中的过表达。慢性 UA 晶体肾病肾脏的转录组分析给出了一致的结果。然而，JAK / STAT抑制剂托伐菌素在我们的模型中没有显示出肾保护作用。我们假设 JAK/STAT 相关细胞因子与更慢性病因引起的肉芽肿性间质性肾炎没有严重影响。然而，托伐菌素对 Jak1 和 Jak3 有特异性作用，我们不能排除具有其他特异性的 JAK/STAT 抑制剂可能引起不同的效果。

我们的实验旨在达到模仿人类深厚HU的HU水平。有人可能会争辩说，UA在小鼠和人类的处理方式完全不同，小鼠没有被编程为如此高的UA酸水平，实际上更温和的HU形式会更好地模仿人类的相对升高。然而，结合先前研究的结果，我们可以得出结论，即使高血清UA水平也不会加速CKD进展，除非它们引起小鼠结晶尿和肾内UA沉积。50

总之，我们的数据显示，无症状的HU不会影响CKD的进展，除非UA在肾脏中结晶，如UA结晶尿导致慢性UA晶体肾病（图8L).UA晶体肉芽肿在该过程的后期发展，但有助于CKD进展，因为UA晶体触发M1样巨噬细胞相关的间质炎症和纤维化。专门针对这些促炎性 M1 样巨噬细胞，但不针对 JAK/STAT 抑制，可以减弱肉芽肿性间质性肾炎。我们目前的科学证据表明，只有患有 UA 晶体尿症的 HU 才能驱动 CKD，并且识别尿液 UA 晶体可以作为无症状 HU 患者是否需要接受降尿酸盐治疗的额外诊断参数。