芦可替尼是MF患者的标准治疗方法，然其治疗过程中血细胞减少的管控仍是一个挑战，一些患者由于不良事件不得不中断治疗。为尽可能减少芦可替尼治疗对血细胞的影响，同时保证治疗效果，研究者探索了新的芦可替尼剂量方案，以及芦可替尼与新型药物联合方案，这些探索可能会给MF患者提供卓越的疾病控制和变革性的临床益处^[1]。

EXPAND研究评估了芦可替尼在基线血小板计数低（50-74×10⁹/L或75-99×10⁹/L）的MF患者中的最大安全起始剂量^[2]。数据提示，对于血小板在50~99×10⁹/L的患者，10mg bid是芦可替尼的最大安全起始剂量^[2]。在此剂量下，不同血小板计数患者脾脏反应良好^[2]。

图1 最大安全起始剂量下不同血小板计数患者最佳脾脏反应的瀑布图

芦可替尼治疗相关贫血主要发生在前12周^[3]。REALISE研究评估了前12周接受10mg bid芦可替尼治疗，之后根据血小板计数和疗效上调至最高25mg bid这一新剂量方案在基线贫血MF患者中的疗效和耐受性^[3]。共纳入了51例伴有脾脏肿大和血红蛋白<10g/dL（排除其他原因）的MF成人患者^[3]。

芦可替尼的中位日剂量为20mg（范围8-36mg），随着研究时间的推移，日剂量≥30mg患者比例逐渐上升^[3]。

图2 不同日剂量的患者比例

研究结果显示，该芦可替尼剂量方案治疗贫血MF患者的缩脾和改善症状效果明显，70%患者可触及的脾脏长度减少了≥50%，并且未发现新的不良事件，耐受性良好^[3]。

图3 患者脾脏长度变化值

整个治疗期间，血红蛋白水平和血小板计数保持稳定，输血依赖患者的输血需求降低（图4）^[3]。

图4 输血需求

REALISE研究表明，伴脾脏肿大和/或全身症状的MF患者，无需因基线合并贫血或治疗中出现贫血而延迟或暂停芦可替尼治疗^[3]。

天津血液病医院开展了一项回顾性队列研究，评估芦可替尼联合泼尼松、沙利度胺和达那唑治疗MF的疗效和耐受性^[4]。共49例MF患者纳入研究。

图5 芦可替尼及PTD方案给药剂量

结果显示，治疗期间，67.3%患者的血红蛋白（Hb）水平较基线时升高，最高上升20（7-64）g/L^[4]。

图6 治疗期间平均Hb水平较基线的变化（图A）以及患者Hb变化情况（图B）

治疗期间，77.6%患者的血小板计数（PLT）升高，最高上升143（14-489）×10⁹/L^[4]。

图7 治疗期间平均PLT水平较基线的变化（图A）以及患者PLT变化情况（图B）

55.1%的患者Hb和PLT均升高。88.9%（40/45）的患者在前12周脾脏长度减少至肋缘以下^[4]。可见，芦可替尼联合PTD方案治疗可提高MF患者对芦可替尼的耐受性，改善血细胞减少，给MF患者带来显著获益^[4]。

芦可替尼在大多数MF患者中显示出良好的缩脾和体质性症状改善效果，也可显著延长患者生存期，延缓或者逆转骨髓纤维化进程。但有部分患者对芦可替尼的反应不佳或者耐药，体现在缩脾疗效丧失、脾脏增大或者疾病进展，这时需要考虑停用芦可替尼。但一些患者面临停用芦可替尼后无药可选的局面，且停用芦可替尼必然面临着症状加重的问题。

Navitoclax是一种口服小分子B细胞淋巴瘤2家族蛋白（BCL-X_L、BCL-2 和 BCL-W）抑制剂，在骨髓增殖性肿瘤来源的细胞系中显示出细胞毒活性^[5]。其与芦可替尼联合是否会克服JAK抑制剂的耐药问题，为MF患者提供一种新的治疗方案？

图8 芦可替尼和navitoclax在TAK/STAT信号通路中的潜在作用方式

REFINE（NCT03222609）这项单臂多中心2期研究分析了接受≥12周芦可替尼治疗、且有持续性脾脏肿大，需要新的治疗的MF成人患者接受芦可替尼联合navitoclax治疗的缩脾、症状改善效果以及不良反应和安全性^[5]。

图9 研究设计

2020年EHA会议报道了前期34名患者接受芦可替尼+ navitoclax治疗的中期结果^[5]。结果显示，43%的患者的脾脏体积比基线缩小≥35%（SVR 35），其中30%的患者在第24周时达到了SVR35^[5]。25%的患者的骨髓纤维化分级降低≥1级。17例可评估患者中有11例在第24周时总症状评分（TSS）减少，其中6名患者（35%）的TSS减少≥50%^[5]。

2021年EHA会议上更新结果显示，SVR35的中位反应持续时间为13.8个月（95%CI：8.2-未达到）^[6]。中位随访105周时未达到中位OS（图10），24个月时的OS估计值为84%（95% CI：63.0%–93.9%）^[6]。

图10 总生存的Kaplan-Meier曲线

报告的最常见不良事件是血小板减少症，可通过剂量调整控制并逆转，没有发生明显的出血事件^[5]。

研究提示芦可替尼+navitoclax联合方案疗效显著，耐受性良好，有希望成为MF患者预防或逆转JAK2抑制剂耐药性和改变MF生物学的重要治疗选择^[6]。

芦可替尼持续抑制JAK通路的过程中，由于持续的PI3K/AKT激活，可能会使一些患者反应不佳^[7]。高选择性PI3Kδ抑制剂parsaclisib靶向PI3K/AKT，其与芦可替尼联合是否会对芦可替尼反应不佳MF患者的疾病产生临床相关影响^[7-9]？

一项2期研究（NCT02718300）评估了芦可替尼联合parsaclisib在芦可替尼反应不佳（芦可替尼治疗≥6个月后左肋下可触及脾脏>10cm，或者左肋下可触及脾脏有5-10cm并伴有1项症状评分≥5分，或两项症状评分≥3分）患者中的最佳剂量和疗效^[7]。患者保持稳定的芦可替尼剂量（5-25mg bid），parsaclisib剂量及流程如下图^[7]。

图11 芦可替尼联合parsaclisib的剂量及流程

注：QD，每天一次；QW，每周一次；RUX：芦可替尼

2020年EHA会议报道结果显示，芦可替尼联合parsaclisib可进一步缓解对芦可替尼反应欠佳的MF患者的脾脏肿大和骨髓纤维化症状，QD parsaclisib给药似乎比QD/QW更有效^[7]。并且，联合疗法的安全性可耐受^[7]。

图12 两组可触及脾脏长度随时间的平均变化

2021年EHA会议上两项随机双盲安慰剂对照3期研究LIMBER-304（NCT04551053）和LIMBER-313研究（NCT04551066）旨在探索芦可替尼联合Parsaclisib相比芦可替尼联合安慰剂在芦可替尼反应不佳MF患者中的疗效和安全性^[8-9]。目前研究均在进行中，期待两项大型研究结果为芦可替尼治疗反应不佳MF患者带来希望。

溴结构域和末端外结构域（BET）蛋白家族参与调节多种促纤维化通路靶基因的转录，是降低MF患者纤维化程度的潜在新治疗靶点^[10]。Pelabresib是一种口服BET抑制剂（BETi），在经严重治疗的MF患者中显示出临床活性，在临床前研究中，BETi联合芦可替尼治疗可协同减少脾脏体积^[10-11]。因此，芦可替尼联合pelabresib有望在MF患者中实现更高的脾脏反应^[10]。2021年EHA会议上EP1085研究报道了先前未接受JAK抑制剂治疗的78例MF患者芦可替尼联合pelabresib治疗的疗效，患者基线特征如下表^[10]。

表1 患者基线特征

在第24周时，67% (42/63) 患者达到了SVR35^[10]。亚组分析显示，在风险评分、MF亚型、基线血小板计数和基线脾脏大小等各亚组中，联合治疗一致显示出良好的缩脾效果（图13）^[10]。另外，无论突变状态如何，患者都获益显著，包括通常预后较差的ASXL1突变亚组^[10]。

图13 第24周时脾脏体积较基线下降百分比的亚组分析

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MCC号JAK2110583有效期2022-10-13，资料过期，视同作废

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