沙利度胺片说明书(沙利度胺，号称史上最强致畸药，为何现在还未退市？)

Posted 2023-05-31

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沙利度胺片说明书(沙利度胺，号称史上最强致畸药，为何现在还未退市？)

很多药物在研发过程中，或是因为疗效不佳，或是因为不良反应发生率太高，还未上市就胎死腹中，例如那个所谓的“人民的希望”瑞德西韦，造用来治疗埃博拉病毒感染，临床试验效果不好，压根就上不了市。

还有很多药物，上市之后，用着用着发现不对，存在严重的不良反应，不得不退市处理，例如红极一时的减肥药物西布曲明。

如果说有一种药物，在应用之后发现具有极强的致畸性，惨遭退市，后却在黑市中得到应用，最后又不得不重新上市。会有这样传奇的故事吗？

更“过分”的是，这个药现在临床上还在继续使用，适应症还未必是说明书上收载的疾病。甚至在新冠肺炎的重症患者救治中，还尝试着崭露头角一显身手。

这就是今天的主角：沙利度胺。

它还有一个看似温情，实际上曾给上万家庭带来噩梦的名字：反应停。

无意中被发现的“恶魔”，分别给药品审批和流行病学方法带来了变革

上个世纪的50年代，德国制药商格兰泰在研究抗菌药物的时候，合成了一种谷氨酸衍生物：沙利度胺。这个“抗菌药物”没有抗菌效果，但是对付妊娠期妇女的恶心、呕吐等早孕症状的效果不错，很快成为欧洲妇女届广受欢迎的药物，并赠送别名反应停。这里的“反应”二字，指的就是妊娠反应。

沙利度胺于1957年10月正式投放欧洲市场，并在此后的不到一年内，陆续在非洲、澳大利亚和拉丁美洲上市。当时没有上市的大国，就剩下了中美两国。

在同时代的欧洲，出现了大面积的出生畸形现象：海豹肢畸形。这些畸形的儿童胳膊和腿发育不良，手和脚几乎是直接连接在了躯干上，外形像是海豹的肢体，被称为海豹肢畸形。

对于突然升高的畸形发生率，大家都觉得哪里不太对，却又说不出来具体的原因。

直到澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德，记录下服用了沙利度胺的产妇与从未服用过沙利度胺的产妇娩出海豹肢畸形婴儿的数量，并进行了统计学分析，证实反应停是造成海豹肢畸形的罪魁祸首。

发现这个秘密时，时间已经指向了1961年。此时，已有12000名海豹肢畸形患儿出生。

反应停事件，作为20世纪最大的药物性灾难，载入人类的发展史中。

中国还没有来得及引入国内，反应停事件就已爆发，因此逃过一劫；在大洋彼岸的美国，却是因为一个刚到食品药品监督管理局（FDA）工作的姑娘弗兰西斯·凯尔西的坚持，幸免于难。

凯尔西在审批反应停的申请材料时发现，有医学报告说该药有引发神经炎的副作用，怀疑沙利度胺会对影响胎儿发育，因此拒绝了该药在美国的上市申请。

凯尔西的“固执”拯救了无数美国家庭，FDA也因此一战成名，并逐渐成为世界范围内食品药品监管领域最权威的机构，肯尼迪总统还给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。1962年10月10日，美国国会因此事件通过了《科夫沃—哈里斯修正案》，进一步提高了FDA的地位。

反应停事件的爆发，是通过医学统计学的方法给揪出来的；沙利度胺被挡在美国国门之外，是通过严谨的药品审批制度来保障的。

一个药害事件，树立了统计学在流行病学方法中的权威地位，同时也树立了药品审批制度的法律地位。但这两场大变革背后的教训，实在是惨痛。

沙利度胺全面退市，制药商格兰泰倒闭，几乎所有人都认为，沙利度胺是彻底地凉了。

当初“拉黑”反应停的FDA，37年后居然主动找上门，将它复活上市

这是一个近乎玄幻的过程：号称这个地球上最牛气哄哄的药品监管机构，怎么会低下头来，再次把它请回美国市场呢？

沙利度胺这个药，骨头实在是硬，即便是被全球封杀，仍然有人坚持在使用。只不过使用的途径不一样了，不再是用来治疗早孕反应。

在沙利度胺还没有成为过街老鼠的时候，就有临床发现可用来治疗麻风结节性红斑。70年代还做过双盲临床实验，治疗效果得到了验证。

此外，沙利度胺有良好的免疫调节作用和抗炎作用，在多种自身免疫性疾病、某些癌症、以及艾滋病等疾病的治疗中得到了应用。

到了90年代的美国，艾滋病患者对反应停的需求量越来越大，但是高冷的美国药监部门FDA一直没有批准这个药物进入美国市场。患者有需求怎么办？只好在黑市上进行交易。

药物只能在黑市进行买卖的话，就没有了监管，也没有规范的治疗方案，更何况这这还是一款强致畸药物呢，风险太大。

与其让沙利度胺在黑市里游荡，不如正式批准并进行严格控制。在黑市的“倒逼”之下，1998年FDA将其“请”进了美国的药店里，同时设立一专门的控制程序，称为沙利度胺教育和处方安全系统。通过对患者进行药物介绍、不良反应上报培训、填写使用调查表等方法，确保药物使用的安全性。

2006年， FDA又给沙利度胺添加了新的适应症：治疗多发性骨髓瘤或骨髓瘤。

一个被世人唾弃的药物，就这样奇迹般地起死回生，回到了药架上。

免疫调节、抗炎、抗血管生成，反应停治病的三大法宝

沙利度胺可以抑制IκB激酶、环氧酶-2等各种促进炎症反应的酶和细胞因子的活性，产生免疫调节的作用。

这IκB激酶什么的，都是啥玩意儿？过程很复杂，和与人体的免疫、炎症反应、细胞凋亡等密切相关，这些酶的活性被抑制之后，下游的促炎因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等都会被抑制住，同时通过激活T细胞，调节干扰素γ（IFN-γ）的“产量”等方法，发挥免疫调节和抗炎作用。

因此，沙利度胺可以用于自身免疫紊乱性疾病，如类风湿性关节炎，以及艾滋病感染的并发症等疾病的治疗。

沙利度胺还可以通过抑制血管内皮生长因子和成纤维细胞因子的分泌，降低细胞迁移和黏附，从而发挥抗血管生成作用。

这抗血管生成作用有什么意义呢？有些肿瘤的生长，血管生成的需求旺盛，控制住新生血管的生长，同时也就控制住了肿瘤的增生。

此外，别忘了沙利度胺为什么叫做反应停：有镇静、止吐的作用。肿瘤患者在化疗期间鲜有生育要求，但呕吐却是化疗药物常见的不良反应。治疗这些患者的呕吐，沙利度胺也可以予以考虑。

有意思的是，除了前面提到的麻风结节性红斑和多发性骨髓瘤，沙利度胺其他用法尚未写入药品说明书中。相对于药品说明书来说，沙利度胺的应用范围还有很大可拓展的空间。

治疗新型冠状病毒引起的“细胞因子风暴”，效果值得期待

浙江新闻在2月19日报道，“温州医科大学附属第一医院党委书记、复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科夏景林教授透露，该院老药新用——“反应停”治疗新冠肺炎，初步结果显示有效。”

很多新冠肺炎危重患者，会遇见“细胞因子风暴”。由于机体免疫系统的过度激活，生成大量的白细胞介素-6、干扰素γ等炎性细胞因子，造成肺部大量炎症细胞聚集，氧合功能下降，造成呼吸衰竭。

前面提过，沙利度胺可通过抑制白细胞介素-6、干扰素γ等细胞因子水平，从而起到免疫调节的作用，消除细胞因子风暴。

对于危重症患者而言，解决了细胞因子风暴，意味着生的希望。

此外，沙利度胺的镇静作用可以缓解焦虑，减少氧耗；止吐作用可以消除抗病毒药引起的呕吐、腹泻等症状；抗血管生成，还可能减轻肺纤维化。

听上去很美，但牛皮不是吹的火车不是推的，具体效果还得临床数据说了算。温州的研究者们也正在进行临床试验，以验证沙利度胺治疗新冠肺炎的效果，并在国际临床试验网站（ClinicalTrials.gov）进行了注册，结果可期。

沙利度胺，自降生以来就是官司绯闻缠身，注定要做一个不平凡的药物。盼能得到正确使用，造福人类。

参考文献：

[1]林美珍,祝美术,张丽丽,黄群峰,姜玉才,黄爱文.沙利度胺的药理机制及临床新应用[J].海峡药学,2017,29(10):81-83.

[2]王宇明,王永刚.沙利度胺的药理作用[J].中国药房,2002,13(8):504-506.

[3] Mc Bride WB. Thalidomide and congenital abnormalities [J]. Lancet,1961,278(721 6):1358.

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