沙利度胺历史(医学史上的4月16日：沙利度胺可以改善移植物抗宿主反应)

Posted 2023-05-31

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沙利度胺历史(医学史上的4月16日：沙利度胺可以改善移植物抗宿主反应)

历史上的今天，即1992年4月16日，约翰霍普金斯大学的研究人员首次报道沙利度胺（Thalidomide）可以改善移植物抗宿主反应、提高接受骨髓移植的患者的生存率。随着新应用的发现，沙利度胺“亦正亦邪”一波三折的应用史上又开启了新的篇章。

“海豹儿”的罪魁祸首

沙利度胺（反应停）于20世纪50年代初开发，最初目的是用于治疗癫痫。人们逐渐发现这个药对癫痫的治疗效果并不明显。而随后，却发现了沙利度胺除了镇静、催眠作用外，还有强大的止吐效果。于是将它大量地应用于止吐及治疗早孕反应，“反应停”这个名字也由此得来。但随着沙利度胺在止吐和治疗早孕反应等方面的应用开始，大量的畸形儿也随之出现。这些孩子没有四肢，手和脚直接长在身体上，样子很像海豹，因此医生们把他们叫作“海豹儿”（海豹肢症phocomelia）。1957年~1962年，英国、德国、日本、澳大利亚、非洲、拉丁美洲等相继出现了1万多名海豹儿。

澳大利亚的产科医生William McBride和德国的儿科医生Widukind Lenz同时怀疑到沙利度胺的应用和婴儿致畸的关联。之后，在1961年，Widukind Lenz用实验证实了上述猜测。之后，沙利度胺立即从市场上被召回。相对于上述国家，美国则幸运得多，药理学家和医学博士Frances Oldham Kelsey以“需要该药进行进一步的药理研究”为理由，拒绝了美国食品和药物管理局对理查森梅里尔制药公司申请沙利度胺在美国上市的请求，从而使美国的孕妇得以幸免。后来的研究发现沙利度胺作为一个手性化合物（指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如左右手），其R-构型抑制妊娠反应活性，而S-构型有致畸性。即使服用R-构型沙利度胺，依然无法保证其没有毒性。

作为“反应停”事件的主谋，沙利度胺从此被打入冷宫。

沙利度胺应用的新发现——人设由坏转好的开始

20世纪70年代起，人们开始发现沙利度胺对麻风、风湿病和多种恶性肿瘤的治疗作用。1998年美国食品和药物管理局先后批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑和骨髓瘤(myeloma)，但是因其致畸作用，严格限制在孕期或者针对备孕妇女用药。2006年5月，沙利度胺被批准用于治疗多发性骨髓瘤。此时，沙利度胺再次成为了研究热点，续写了峰回路转的传奇。

改善移植物抗宿主反应、提高存活率

历史上的今天，即1992年4月16日，约翰霍普金斯大学的研究人员首次报道沙利度胺可以改善移植物抗宿主反应，提高接受骨髓移植的患者的生存率。要知道，自唐纳尔·托马斯开始应用骨髓移植治疗白血病后，异体移植排斥反应这个词就伴随着移植失败和死亡而来。移植物抗宿主病（GVHD）or反应，是异体移植能否通过排斥反应的第一步。

而沙利度胺的作用就是改善移植物抗宿主反应。自此，沙利度胺从恶到善，随着新应用的发现，这个药一波三折的应用史上又开启了新的篇章。

沙利度胺简介

沙利度胺是一种合成的谷氨酸衍生物。在室温下，它是一种白色结晶粉末。

20世纪50年代，由德国开发，主要用于治疗癫痫。然而，由于缺乏疗效，它被一度用作辅助睡眠，同时也曾被广泛用作孕妇怀孕期间的止吐药。

多面手沙利度胺

国外学者报道，用沙利度胺治疗7例不能用各种抗炎药和免疫抑制剂治愈的类风湿患者，在几周内，在400~600 mg/d的剂量范围内，症状大部分得到缓解。所有患者的红细胞沉降率和类风湿因子滴度均恢复正常或下降，其中1例在12周时消失。沙利度胺联合甲氨蝶呤治疗顽固性类风湿关节炎7例，其中5例坚持治疗，4例3~9个月内关节压痛减轻，关节肿胀减轻。

沙利度胺治疗风湿病的适应症范围如下：

1.白塞氏病。

2.系统性红斑狼疮。

3.类风湿关节炎。

4.结节红斑、克罗恩病。

5.硬皮病：治疗12周后，可明显减轻胃食管反流症状，治愈十二指肠溃疡，并导致色素沉着。

6.顽固性强直性脊柱炎、多发性骨髓瘤(MM)。

临床治疗风湿病的剂量从小剂量开始逐渐加量，并维持在一个最高量较为安全。

是药三分毒

沙利度胺的不良反应包括：嗜睡、头晕、嗜睡、头痛、便秘、恶心、呕吐、口干、干性皮肤、红斑、丘疹、水泡性皮疹，但一般情况不严重，停药后可消失。

应注意的不良反应是多发性神经炎，主要症状是表面或深度感觉丧失和肌肉无力；症状的发生与剂量和持续时间不成比例；症状开始出现的时间也有很大差异；对于未终止治疗的病例，这些症状是不可逆转的。此外，还应注意白细胞减少、肝功能异常以及众所周知的致畸作用。其他罕见的副作用包括心动过缓、水肿、血凝异常、肾衰竭、肺炎、感觉不良和甲状腺功能减退。