水的细菌学检验所用的样品容器(当我们在谈论免疫系统的时候，我们应该知道些什么？)

Posted 2023-05-30

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水的细菌学检验所用的样品容器(当我们在谈论免疫系统的时候，我们应该知道些什么？)

作者丨[澳]伊丹·本-巴拉克

摘编丨何安安

在国务院联防联控机制于2月8日召开新闻发布会上，中国疾控中心传染病预防控制处研究员冯录召表示，新冠肺炎是一种新发的传染病，大家都没有免疫力，人人易感。而在近期的其他报道中可以得知，目前尚无针对新冠肺炎的特效药，而这意味着除一些对症治疗和支持治疗外，通过提升患者自身免疫力来防护或清除病毒，是不可忽略且行之有效的手段。

在众多有关于新冠肺炎的科普文章中，我们可以得知，当病毒进入身体，并感染第一个细胞起，身体中的侦察兵—树突状细胞（DC）便开始收集入侵者信息，并将罪犯的特征信息传递给机体的特异性免疫系统，激活细胞免疫和体液免疫。其中，细胞免疫的主力军是CD8+T细胞，该细胞经过DC的培训后，成为杀手细胞，直接摧毁病毒基地—被绑架的肺细胞，导致病毒灰飞烟灭，无法复制。体液免疫的主力军是浆细胞，该细胞的前身是B细胞，教头DC培训CD4+T细胞，经过培训后，它可以帮助B细胞成为浆细胞，浆细胞有个大肚子，如同蜂王一样不停地生产，产生新的免疫球蛋白—抗体，抗体如同巡航导弹，精准命中病毒，抗体与病毒紧密结合，形成抗原（病毒）—抗体复合物，被脾脏等免疫器官所降解、清除，从而直接消灭病毒。

这些专业名词听上去似乎有些复杂。到底什么是免疫力？我们的免疫系统究竟是从哪里来的？什么是细胞免疫和体液免疫？什么是抗体？抗体又是怎么工作的呢……一系列的问题让我们眼花缭乱。对人类来说，疾病一直都是一个难解之谜。疾病到底是什么？疾病是从哪里来的？为什么有些人会得病，而另一些人却不会？为什么会有如此多种不同的疾病？最重要的是，我们该如何治愈疾病？

《我们为什么还没有死掉》一书的作者，耶路撒冷希伯来大学

（Hebrew University of Jerusalem）

医学科学学士、微生物学硕士，悉尼大学科学历史与哲学博士伊丹·本-巴拉克给出的回答是：答案取决于你生活的地点、年代以及你信奉哪一个流派的观点。事实上，诞生于19世纪下半叶的免疫学只有一个半世纪的历史。人们在19世纪末陆续认识到免疫、免疫的角色、免疫的功能，而免疫系统的概念，则是20世纪60年代末期才出现的。在《我们为什么还没有死掉》一书中，伊丹·本-巴拉克从通俗医学的角度，向我们揭示了免疫系统的种种奥秘。

以下内容节选自《我们为什么还没有死掉：免疫系统漫游指南》第四章《研究的历程》，已获得出版社授权刊发。

《我们为什么还没有死掉：免疫系统漫游指南》，[澳]伊丹·本-巴拉克 (Idan Ben-Barak)著，傅贺译，倪加加校，重庆大学出版社2019年11月版。

免疫学的发展史上不乏见解的矛盾和冲突。作为医学和基础科学融合产生的交叉学科，免疫学也同时继承了两种不同学科的习惯、目标和思维方式。举例来说，免疫学里有相信临床医学的阵营，也有相信基础医学的阵营；有支持细胞学派的阵营，也有支持体液学派的阵营；有鼓吹指导理论的阵营，也有鼓吹选择理论的阵营；有推崇免疫化学及免疫系统特异性的阵营，也有推崇免疫生物学及非特异性的阵营。有一些争论已经达成了共识，还有一些争论仍在继续。

对疾病的研究从人类文明之初就开始了，但对人类免疫系统的研究则是相对晚近的事情，从19世纪下半叶科学家意识到细菌可以导致疾病算起来，免疫学也只有一个半世纪的历史。

免疫、免疫的角色、免疫的功能————这些都是人们到了19世纪末认识到的。不过，免疫系统的概念则是晚近才提出的。“系统”一词暗示着连贯、交流、调控、整合以及一个共同的目标或功能。历史学家安妮-玛丽·莫林

（Anne-Marie Moulin）

曾指出，“免疫系统”这个词是20世纪60年代末期才出现的。

弗拉卡斯托罗的理论跟接触传染的机制有关

吉罗拉莫·弗拉卡斯托罗

（Girolamo Fracastoro）

认为，眼炎可能会通过患者看到另一个人而进行传播，就像是一种类似狗的动物的凝视，被称为“卡塔本莱法”

（Catablepha）

，据说这可以杀人于千米之外。他认为，击打用狼皮做成的鼓可以撕裂羊皮做成的鼓。他对梅毒的解释是，这是奥林匹亚神的显灵，是太阳辐射对地球的影响。

当然，在今天看来这非常荒唐，无异于天方夜谭。不过，今天我们之所以还提到他，是因为他也有一些非常超前的观念。

弗拉卡斯托罗生于1478年，是一位医生、地质学家、诗人、天文学家、数学家。当然，这都是我们今天给他贴的标签；作为一位真正的文艺复兴人，弗拉卡斯托罗本人未必同意我们的界定。比如，他的名作《梅毒》就是关于梅毒这种疾病的（事实上，正是他给这种疾病命的名），还是一首三卷本的长诗。在弗拉卡斯托罗看来，接触传染也就是腐烂从一个生物体传播到另一个生物体——就好像从一颗果子传播到另一颗果子，从一株树传播到另一株树，从一个人传播到另一个人。弗拉卡斯托罗认为，腐烂原则上可以按多种方式进行：一些疾病可以在远距离内传播，有些则必须通过接触，另外一些则通过“种子”来间接传播（每一种疾病都有它特殊的“种子”），它们可能隐藏在受污染的材料里，然后在宿主体内繁衍。

吉罗拉莫·弗拉卡斯托罗（1478年－1553年），文艺复兴时期欧洲维罗纳的一位医生和作家。

最后一点是不是看起来很眼熟？把“种子”换成“细菌”，这就是现代细菌理论了，而且提到了病因的专一性（因此，治疗也需要专一）和传播途径，等等。比巴斯德和科赫早300年，弗拉卡斯托罗就已经提出正确的解释了。早在1546年，在人类尚未发明显微镜，也不了解微生物的时代，弗拉卡斯托罗就完成了他的著作。可叹呐，那个时代人们尚不了解血液循环系统。仅仅在3年前（1543年），人们才刚刚发现地球可能是在围绕着太阳转动，而不是太阳绕着地球转，而且，当时大部分人仍然不相信前者是真的。弗拉卡斯托罗是一个天才吗？如果人们都听他的，是不是会免去几个世纪里遭受的病痛呢？

对人类来说，疾病一直都是一个难解之谜。疾病到底是什么？疾病是从哪里来的？为什么有些人会得病，而另一些人却不会？为什么会有如此多种不同的疾病？最重要的是，我们该如何治愈疾病？答案取决于你生活的地点、年代以及你信奉哪一个流派的观点。以欧洲为例，在19世纪之前，无论是古希腊的希波克拉特

（Hippocrates）

还是古罗马的盖伦

（Galen）

，他们都认为疾病来源于上帝的旨意以及/或者是身体内四种体液的失衡。此外，人们也经常怀疑疾病是受恶魔的影响。空气里难闻的毒气，叫作瘴气，也可能会渗入人体，引起腐烂，导致疾病。古代、中世纪、文艺复兴时期、前现代、现代的医生和学者都试图来理解疾病，并给患者提供有效的治疗。

我们延续了这个传统————现在，我们讨论的是遗传因素、环境因素、免疫缺陷患者，等等————而且我们可以大胆地说，在这些方面我们的认识取得了长足的进步。我们知道了感染疾病如何传播、如何致病；我们认识到了微生物，因为我们可以在显微镜下看到它们。但是弗拉卡斯托罗仅仅靠思考就推测到了它们的存在。

但，果真如此吗？弗拉卡斯托罗提到的“种子”真的是微生物吗？当理解古人用词的含义的时候，我们需要特别小心——因为词语会变化，含义也会改变。通过阅读弗拉卡斯托罗的作品可以发现，很显然，弗拉卡斯托罗并不是在谈论活生生的生物。他认为传播疾病的“种子”是无生命的实体，就像洋葱里会使我们流泪的物质（这个例子是弗拉卡斯托罗书里提到的）。它们可以在宿主体内繁衍，但是它们也会来自天空，是大气或地球的变化创造了它们。如果我们继续向前追溯就会发现，弗拉卡斯托罗的解释来自一个古老的哲学流派，它的基本原则是世界万物相爱相杀，相爱者彼此吸引，相杀者彼此排斥。当然，在现代人看来，这几乎是无稽之谈。弗拉卡斯托罗是一个聪慧之人，但他也无法摆脱时代的局限，他并不是黑暗时代里的灯塔。

弗拉卡斯托罗也不是第一个提出接触传染会引起疾病的人。当14世纪的黑死病抹去了欧洲大陆1/3的人口之后，欧洲的先贤们必须要面对无数不容置疑的证据，这些证据表明：疾病并不总是来自身体内部。许多卓越的头脑都试图来理解这个世界，他们得出了五花八门的结论。弗拉卡斯托罗的许多同时代人都在讨论接触传染。当然，这仍然是上帝的意志，在当时没人对此有公开异议，但是上帝的意志也需要通过生理手段体现出来。弗拉卡斯托罗也不是第一个提出疾病源于“四种体液的失调”——跟他同时代的大名鼎鼎的帕拉塞尔苏斯

（Paracelsus）

，更早的时候就提出过这种观念。

弗拉卡斯托罗的理论只是许多相互竞争的理论之一，它们大都跟接触传染的机制有关。它对同时代人和后来的思考者有一些影响，但也招来了一些批评。回头来看，他的一些观念都非常接近正确，不过虽然它们已经接近真相，但并不是那么自明。话说回来，很少有哪个观念是不证自明的。正是这些有点混乱、有点嘈杂的对话，我们现在称其为“科学”。

天花免疫是医学史上一次幸运的意外事件

如果我们快进几个世纪，就会发现人们已经普遍接受了“有些疾病是通过接触传播的”这种观念。其中一个例子是天花，它已经困扰人类长达数千年之久。人们慢慢观察到，曾经患过天花的人就不会再患，不同地方、不同时代的人都曾想到过进行“人痘接种”，也就是从天花患者身上的脓包里取一点出来，接种到健康人的皮肤下，虽然接种者接下来会表现出轻微的疾病症状，但从此以后，就不会再得天花了。

人痘接种对于抵御天花相当有效。当然，人痘接种也招来了许多非议。尽管如此，人们还是逐渐接受了人痘接种。

现在轮到疫苗登场了。爱德华·詹纳

（Edward Jenner）

被认为是发明疫苗接种的第一人。他的确是在1796年自己想到了这个主意，并付诸实践，但他并非第一人。早在20多年之前，一位名叫本杰明·杰斯特

（Benjamin Jesty）

的农场主就对他的家人进行了接种，避过了1774年的瘟疫。他们的故事相当类似：他们都是在乡村长大，都很了解他们的挤奶工，都观察到了一个现象，挤奶工每天接触奶牛以及感染牛痘的奶牛，而这些人很少患上天花（在制奶业，这是一个众所周知的事实）。他们都猜测到，接触到奶牛的牛痘可以保护人不得天花。他们都动手检验了他们的猜测：杰斯特从一位邻居受感染的奶牛身上取得了新鲜的样品，并且就地用他妻子的缝衣针感染了她和他们的两个孩子（分别是两岁和三岁）。詹纳则从一位挤奶工身上取得样品，并在一个叫詹姆士·菲普斯

（James Phipps）

的出身贫寒的8岁儿童身上进行了接种。

爱德华·詹纳（1749年5月17日—1823年1月26日），英国医生、医学家、科学家。

接下来他们做的事情就不大一样了。杰斯特，这位农场主，照样按部就班地生活。他的妻子接种之后病了一场，然后就恢复了。他的一些邻居认为他为了一个疯狂的念头而鲁莽地置家人的性命于不顾，是个匪夷所思的人。另一些邻居则持更正面的态度，而且有证据表明，他对当地其他人也进行了牛痘接种。官方直到1805年才认可他的贡献，这距离他最初进行接种试验已经过去30年了（詹纳也刚刚在几年前才把他的实验结果公之于众）。杰斯特受邀来到伦敦，向原创疫苗天花研究所

（Original Vaccine Pock Institute）

汇报了他的试验。杰斯特带着他已成年的儿子罗伯特，罗伯特同意作为志愿者来证明他父亲的治疗方法确实有效。杰斯特甚至还带去了他自己的肖像画；这幅画留存至今，在这幅画里，杰斯特穿着农场主的行头（来伦敦之前，他的家人曾建议他打扮一番，但他拒绝了）。这次小小的认可，以及他的家人都能健康地活着，都源于他大胆的创新。

另一方面，詹纳是位医生，也是位学者。他把试验结果写成了简报，并递交给了皇家学会。在最初的报告被拒绝之后，詹纳又对更多的孩子进行了试验，包括他自己的小儿子，然后他的第二份简报就被接受了。在此之后，詹纳开始致力于推广疫苗接种，实际上，这成了他下半生一直在努力的一项事业，这使他成了英国乃至整个欧洲的一位名人，当然，这也引来了不少非议，但更多的是表扬，英国议会甚至给他颁发了薪金。从此之后，我们就有了疫苗。

人们总是谈疫苗色变，反对的声音从一开始就有，后来也一直存在。对疫苗的抵触情绪实在不算什么新鲜事了。几乎每一次试图引入人痘接种或者疫苗接种的尝试都会遇到质疑、抵制乃至敌视。问题在于，接种疫苗最初是民间行为，医学主流斥之为没有道理的迷信。今天，医生和科学家却是疫苗最坚定的支持者。这种转变是怎么发生的？

即使是在免疫接种成为常规操作的许多年后，科学家对于免疫的机制依然没有给出很好的解释。疫苗领域的开拓者们缺少一套系统的理论。你要如何解释为什么接触其他人的天花或者牛痘，会保护你不受后续感染？我们现在知道，保护来自免疫记忆，我们会谈论在接触天花病毒之后身体会发起初级免疫应答，形成记忆B细胞留在体内，但是詹纳和他的同时代人根本不知道免疫系统这回事。

他们完全是通过观察牛和挤奶工，加上听来的国外传闻，提出了他们的推测。缺乏理论对于医学实践者来说不是太大的问题。医生喜欢结果，只要治疗有效（或者说看起来有效），他们往往也不甚关心为什么病人能被治愈。天花疫苗之所以被接受，是因为实际结果是好的。尽管如此，没人知道为什么它如此有效，因此，医生也不知道要如何把这套办法用于治疗其他疾病。天花免疫是医学史上一次幸运的意外事件，要理解免疫的机制，还需要再等上很多年的时间。

被称为“免疫学之父”的巴斯德其实是细菌学家

对生物学者来说，19世纪中叶是一个激动人心的时期。生命之谜的巨大拼图逐渐开始成形。细胞理论提出所有生物体都是由单个细胞组成，并逐渐成为主流认识。对生物学来说，细胞成了结构与功能的基本单位，就像之后物理学中的原子。现在，研究的焦点是细胞，而不再是器官或组织。人们发现细胞还有自己的亚结构，即细胞器，它们也会复制。到了1855年，鲁道夫·菲尔绍

（Rudolf Virchow）

作了一句隽永的总结：所有的细胞都来自细胞

（Omnis Cellulae Cellula）

。如果细胞对于理解生命至关重要，那么对于理解疾病也是如此。

在另一个领域，病菌理论登上了舞台。细菌学家，比如罗伯特·科赫

（Robert Koch）

、约瑟夫·李斯特

（Joseph Lister）

、埃米尔·冯·贝林

（Emil von Behring）

、路易斯·巴斯德

（Louis Pasteur）

证明了是病菌导致了疾病，而且，更准确地说，特定的病菌会导致特定的疾病。巴斯德也表明，细菌只能来自其他细菌，有力地打击了长久以来的“自然发生说”——即，生命可以从无生命物质中自然产生的观念。与此同时，在英国，查尔斯·达尔文于1859年发表了《物种起源》，为生物学提出了指导性原则。

罗伯特·科赫（1843年12月11日-1910年5月27日），世界病原细菌学的奠基人和开拓者。

之所以提到生物学的发展史，是因为它跟免疫观念的后续发展密切相关。我稍后会谈到演化观念的重要性。细胞理论为研究者如何发现细胞、看待细胞、理解细胞提供了一个概念框架。没有这种思考模式，人们就不会注意到在身体各处（而不仅局限在那些容易辨认的器官）出现的免疫现象。最后，病菌理论为医学科学提供了一个无价的资产：一个明确的科学问题。

在此之前，没有人研究过免疫系统，因为没什么理由会让人想到有这种东西存在。当我们发现病菌可以感染身体并造成伤害之后，人们就需要解释是什么因素在阻止这样的事情发生。最终，在人们找到了疾病的源头之后，他们开始更细致地研究人体。

巴斯德的职业生涯为我们理解当时的医学研究提供了有益的参考。他的职业是化学家，不是医生，由于对发酵的研究（他发现发酵其实并不是一个化学过程，而是一个生物过程），他迷上了生物学和医学。从此之后，他逐渐澄清并建立了病菌理论，为人和动物的疾病提供了解释。历时多年，他治愈了蚕病、牲畜的炭疽病、鸡的霍乱，最后，用狂犬疫苗挽救了一个被疯狗咬伤的儿童的生命（如果当时严格要求行医执照的话，巴斯德也许会陷入巨大的麻烦，也不会有今天的盛名）。

1880年，为了解释他成功证实的获得性免疫的现象，他提出了一个理论。故事是这样的：有一天，在使用霍乱病菌感染鸡的时候，巴斯德偶然使用了一批放了很久的培养基，这些受感染的鸡并没有马上生病——此外，它们对霍乱也有了抵抗力。这也是一个获得性免疫的例子，很像我们之前在天花病例中看到的例子，只是这次出现在动物疾病中，而不是人类疾病，因此可以继续实验。后来发现，这种可以赋予抵抗力的培养基是被弱化过的——由于过度接触氧气而“变弱”了。巴斯德打算人工重复这种弱化的培养基，于是开创了疫苗接种实践。在巴斯德之前，只有天花可以进行疫苗预防，因为只有牛痘可以很方便地进行取样和接种。现在，他说了，我们也可以使用弱化的病菌来对其他许多疾病进行免疫！

这种观念也许过于乐观了。不是所有的疾病都这么容易“弱化”；开发疫苗是一件非常复杂的任务。但是，它的原则是没有问题的，从此以后，疫苗也的确是按照这种原理进行开发的：在人体中使用弱化的或者灭活的细菌或病毒。

路易斯·巴斯德（1822年12月27日-1895年9月28日），法国著名的微生物学家、爱国化学家。

所有这一切都非常激动人心，而且的确有用，但是为什么会这样呢？巴斯德的解释是这样的：一个特定的细菌感染了人体，进而站稳了脚跟，繁衍生息。为了实现这个目的，细菌就需要从环境中摄取营养。由于每一种细菌都有独特的营养需求，包括许多含量很低但至关重要的“微量元素”，一旦细菌用完了身体里的这些营养，它们就会死于饥饿。如果身体后来再次感染上同样的细菌，这些新的入侵者找不到食物，也就无法存活。由于不同类型的细菌有不同的营养需求，因此一种细菌引起的免疫对另一种细菌就没有作用。

巴斯德的清除理论（类似的理论已经有人提出过了）跟他在实验室的观察直接相关。细菌学研究的新方法和最新进展意味着，研究人员终于可以进行纯培养了——即，在一个容器里只有一种类型的细菌，研究人员可以专门研究它。这是一个重大突破，它彻底改变了生物学（我认为，也改变了世界）。在巴斯德的实验室培养基里，不同的细菌的确需要不同的营养，否则它们就无法生长（直到今天，许多实验室仍然为此付出着大量的劳动）。如果你把一个细菌细胞丢进一个含有它喜好的营养的烧杯或者平板上，细菌就会像巴斯德所说的那样，不受控制地繁殖，直到耗尽营养，细菌最终也死去。巴斯德于是把这套动态过程引入到体内，不过他看不到体内发生的主动防御功能；它只是一个容器，从这个角度来说，身体跟实验室的烧杯并没有太大的不同。

巴斯德的理论并没有延续多久。在1880年之后，由于新的研究——比如，死去的细菌虽然不能消耗营养，却依然可以引起人体免疫——他自己也很快放弃了自己的这套理论。我之所以讲这个故事，是因为在我看来，这标志着“前免疫学”时代的结束。巴斯德通常被称为“免疫学之父”，从许多方面而言，这都没错，但他是一个细菌学家，他关于免疫学的理论也是从细菌学的角度提出来的：细菌发挥了主要的（乃至唯一的）功能，身体只是扮演了被动的角色。

细胞免疫和体液免疫是相互补充的

1908年的诺贝尔生理学或医学奖由埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫

（Ilya Ilyich Mechnikov）

和保罗·埃尔利希

（Paul Ehrlich）

获得，这很公平，因为他们两人代表了免疫学研究里两个相互冲突的学派。

我们先来看看梅契尼可夫，他的胡子要更加有型。他是一位俄国动物学家，在西西里安安静静、勤勤恳恳地研究海洋无脊椎动物的消化系统。1882年的一天，他正在显微镜下观察海星的幼虫，忽然想到了一个主意：在幼虫内的那些游动的细胞也许可以帮助海星抵御感染，就像人体内的白细胞可以在身体受感染的部位聚集。于是他把一些刺扎到了幼虫体内，第二天早晨，他观察到那些本来游动的细胞已经停止游动，并在被刺的部位聚集了起来。随后，在对无脊椎动物和兔子所做的实验中，他确认了自己的发现：某些白细胞在特定的条件下会攻击、吞噬、消化外源入侵者，从而保护身体免受感染。于是，他把这些细胞称为“吞噬细胞”。

埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫（1845年5月16日－1916年7月16日），俄国微生物学家与免疫学家，免疫系统研究的先驱者之一。

梅契尼可夫的贡献不仅仅是观察到了这种现象，在此之前，人们也观察到细胞内有细菌，但从来不知道它们在那里做什么。梅契尼可夫的吞噬细胞理论把这些不同的观察联系了起来，从而为免疫学问题提出了一个统一的解释，这是巴斯德和前人所没能实现的。免疫系统从此被理解为全身的特征，而不再是只在感染发生部位的局部特征——这种观念一开始并不明显。免疫学能够成为科学，而不仅仅是医学的一个分支，梅契尼可夫功不可没。

不仅如此，他还是对炎症现象提出合理解释的第一人。在此之前，炎症被视为一个“有毒”的过程，是一个需要解决的问题。梅契尼可夫意识到，也许炎症本身不是问题，而是一段自愈的过程。当然，炎症可能成为问题——我们仍然需要使用抗炎症药物——但这并不是因为炎症本身是坏的，而是因为它偶尔会失控。

科学家在提出一套新的理论后，往往会由于激动而过度使用这些理论来解释不同的现象，梅契尼可夫也不例外。他利用他的理论来解释了很多现象，比如，他认为，炎症是人体对各种问题的一般性反应。此外，他也提出，吞噬细胞会吞噬神经元，从而引起神经退行性疾病；吞噬细胞吞噬头发中的色素，从而使头发变得灰白。

梅契尼可夫的观念依赖的是菲尔绍提出的“疾病的细胞基础”理论，然而，一种古代医学理论——体液说——的现代更新版对其发起了挑战。

曾经主宰了医学好几百年的“四体液说”，已经是明日黄花。取而代之的理论认为，血液中的非细胞成分可以保护身体免受感染。1886年，约瑟夫·福多尔

（Joseph Fodor）

发现，人体的血清可以杀死细菌；1890年，埃米尔·冯·贝林发现了血清里的有效成分——我们后来称之为“抗体”。

在此之后，研究人员又做出了更多的发现，也引发了一些争论。一个阵营是细胞学派，以梅契尼可夫（他当时在巴黎的巴斯德研究所工作）和他的多数法国学生和同事为代表，他们认为，细胞是人体免疫应对外源抗原的主战场；另一个阵营是体液学派，大多数是德国人，他们认为，免疫的主力是血清里的成分，包括抗体和我们今天叫作补体的成分。

粗略地说，细胞学派是从生物学的角度立论，在他们看来，免疫来自活细胞与外源抗体的相互作用。与此相反，体液学派则是从化学的角度立论，核心是抗体。抗体从哪里来？它们是怎么形成的？抗原的特异性是从哪里来的？在当时，蛋白分子（特别是酶）的特异性是一个研究热点，而抗体只不过是一个重要的例子。

免疫生物学家和免疫化学家对问题的理解不同，采取的方法也有差异。两个阵营在理解身体免疫的机制以及把这种理解用于临床上都取得了长足的进展。第一届诺贝尔医学奖（1901年颁发）颁给了埃米尔·冯·贝林，以表彰他开发出了针对白喉的血清疗法。事实上，这并不是诺贝尔奖最后一次青睐免疫学。进入20世纪，人们逐渐意识到，细胞学派和体液学派的方法各有千秋——于是他们共享了1908年的诺贝尔奖。免疫学是一个热门学科，不过，体液学派似乎更受青睐。

埃米尔·冯·贝林（1854年3月15日-1917年3月31日），德国医学家。

体液学派的方法更有声有色一些。很长一段时间，体液免疫占据了主流，而细胞免疫退居幕后。部分原因在于，抗体要比细胞更容易开展研究工作。它们更容易合成、分析和定量，因而更易于研究。细胞有一个复杂的、自动化的构造，而抗体虽然很大，但毕竟是单分子，因此在几十年里，抗体研究出现了许多有趣的结果。

我们现在知道，细胞免疫和体液免疫是相互补充的。正如“盲人摸象”的故事所讲的，早期的免疫学家只是“摸”到了免疫系统的不同部位。不过，我们至今也没有了解到大象的所有细节，当然，也有可能，它根本不是一头大象。

抗体是怎么工作的？

虽然细胞免疫和体液免疫在20世纪的前几十年里争论不休，但两个领域的研究者都接受，甚至在某种程度上拥抱了演化理论。像巴斯德那样对自然选择的拒斥态度已经一去不复返了。

两者相比，梅契尼可夫的细胞免疫学更主动地接受了演化理论，在该理论提出的早期，当他观察海星体细胞聚集的时候，这一点已经很明显了。他正确地假定，虽然这种类型的细胞是在低等的、看似外星生命的生物体里发现的，但是在“更高级”的生物体，包括人体里，也会出现。梅契尼可夫认为，要理解疾病，不能只看一种生物体，而是必须同时考虑两种生物体：宿主和病原体之间的生存斗争。梅契尼可夫对这个过程的理解并没有失之简化，他认识到了这种斗争的结果不是零和博弈，而是包含了各种可能性（他就是最早提倡“益生菌”的研究者之一）。

另一方面，休液免疫学者对于演化理论就不是很关注，毕竟，这不是任何化学理论的基础。他们也更少思考那些恼人的问题，比如自身免疫病。对他们来说，主要任务是理解抗体，但是问题在于：抗体如此之多，要从哪里入手呢？

一开始，免疫学家认为，感染性疾病没那么多，因此，我们可以放心地假定人体有能力对所有存在的疾病产生抗体，就好比身体一出生就“知道”要合成各种酶类来消化食物。

埃尔利希于1900年提出的侧链理论

（Side-chain‑eory）

，是选择理论

（Selectionist‑eory）

的一个代表，它预兆了现代的免疫受体概念。他认为，免疫细胞表面的蛋白质具有“侧链”，可以与特定的抗原发生作用。随着人们的发现越来越多，这些理论逐渐失去了解释能力。一个日渐明显的事实是，抗原的种类实在太多了。更重要的是，人们开始在实验室里合成人造化合物，注射进动物体内，然后动物就会分泌出抗体——当时我们尚不理解它的本质。如果针对每一种抗原都有一种抗体，那这意味着我们需要跟抗原一样多的抗体，而鉴于抗原的数目如此之多，这似乎是不可能完成的任务。那么，这些特异性的抗体是从哪里来的呢？

保罗·埃尔利希（1854年3月14日－1915年8月20日），德国科学家。

如果这个问题在一个世纪之前提出来，那么回答是：全知全能的上帝会在人体内准备好足够多的抗体。不过，这套思路在现代人这里已经行不通了。

一些理论家认为，抗体其实是抗原的修饰形式。感染发生时，抗原被人体吸收，然后经过重排，就可以针对性地结合原来的抗原了。之后，这套理论经过优化改良成了“指导主义”

（Instructionist）

：抗原可以“指导”抗体的形状，即，免疫系统遇到抗原的时候会选择性地应对。抗体的特异性并不是事先就有的，而是在感染发生之后才做出的反应。林奈·鲍林

（Linus Pauling）

在1940年提出的折叠模板理论

（Refolding Template Theory）

就是指导主义的一个代表：在他的模型中，进入人体的抗原会遇到一个未成熟的抗体分子，后者随后会把抗原包裹起来，根据抗原的形状来形成新的轮廓。然后，这个“模板”进入一个能产生抗体的细胞里，大量复制，从而产生无数同种类型的抗体。

“指导主义”理论的整个概念看似很合理：它为特异性的产生提供了一个合理的解释。不过，这个理论并没有流行多久，因为很快实验室的证据就把它证伪了。抗体的多样性是如何产生的？这其实是一个无比复杂的问题：科学家们绞尽脑汁也没有猜透身体的这个奥秘。这个问题直到1949年才得到解答，弗兰克·麦克法伦·伯内特

（Frank Macfarlane Burnet）

提出了他的克隆选择理论。这是选择主义理论中的佼佼者，而且其本质是演化理论，虽然它乍看起来似乎太过复杂，但是实验表明，身体就是这么复杂。

以上内容节选自伊丹·本-巴拉克所著的《我们为什么还没有死掉：免疫系统漫游指南》一书，较原文有删节修改，小标题为编者所加非原文所有。已获得出版社授权刊发。

作者丨[澳]伊丹·本-巴拉克 (Idan Ben-Barak)

摘编丨何安安

编辑丨李永博

校对丨何燕