氯乙酰氯比氯丙酰氯(计算机设计的将化学废物转化为药物)

Posted 2023-05-30

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氯乙酰氯比氯丙酰氯(计算机设计的将化学废物转化为药物)

计算机设计的将化学废物转化为药物

文章出处：Agnieszka Wołos, Dominik Koszelewski, Rafał Roszak, Sara Szymkuć, Martyna Moskal, Ryszard Ostaszewski, Brenden T. Herrera, Josef M. Maier, Gordon Brezicki, Jonathon Samuel, Justin A. M. Lummiss, D. Tyler McQuade, Luke Rogers, Bartosz A. Grzybowski. Computer-designed repurposing of chemical wastes into drugs. Nature 2022, 604, 668-676.

摘要：由于化学工业继续产生大量的化学废物，设计“循环化学”方案是必要的，以有效地将这些不需要的材料至少一部分转化为有用的产品。尽管在某些类别的有害化学品的降解方面取得了重大进展，但关于“关闭循环”(将废弃基质转化为有价值的产品)的工作仍然零散，并侧重于众所周知的领域。综合分析哪些有价值的产品可以从不同的化学废物中合成是困难的，因为即使是很小的一组废物基质，也可以在几个步骤内产生数百万个假定的产品，每个产品都可以通过形成紧密连接网络的多条路径进行合成。追踪所有这些合成，并选择那些也符合过程和“绿色”化学标准的合成，可以说是超越了人类化学家的认知。在这里，作者展示具有广泛综合知识的计算机如何帮助解决这一挑战。使用正向合成Allchemy平台，作者从大约200种商业规模回收的废弃化学品中产生巨大的合成网络，从这些网络中回收数以万计的路线，导致大约300种重要的药物和农药，然后根据可持续化学的公认指标，用算法对这些合成物进行排名。作者通过实验验证了其中几种途径，包括在“按需制药”流动化学平台上的工业现实演示。广泛采用计算机化的废物转化为有价值的算法，可以加快化学品的生产性再利用，否则会产生存储或处置成本，甚至会造成环境危害。

作者所有的分析都是基于Allchemy收集的大约10000个基于潜在反应机制的广义反应转换专家编码，包括(但不限于)化工行业常见的坚固反应类型，特别是制药、农化和香料/香料。这些反应规则比机器提取的转换更广泛，也更准确，而且专家编码方法已经通过大量计算机计划的合成的成功实验执行而得到验证：比如在Allchemy中理解生命的起源，在化学/合成中使用了一套不同的逆转录合成规则，用于药物和复杂的自然产物的合成。

Allchemy中的每个转换指定了反应类型/类别、允许取代基的范围、与给定反应不兼容的结构基序(考虑约400个基团)、典型条件和试剂、建议的溶剂(分为质子/非质子和极性/非极性)、温度范围(分为非常低、小于-20 oC；低，-20 oC至+20 oC；室温(RT)；高，+40 oC到+150 oC，和非常高，大于+150 oC)，一个特定反应与其它一些反应串联进行的倾向，以及更多。重要的是，该程序还计算一系列分子性质(logP、极表面面积和其它结构描述符、能量、pKa值等等)，标记有问题的试剂[美国环境保护署(EPA)的极端危险物质清单，欧盟REACH法规《高度关注物质清单》以及葛兰素史克(GlaxoSmithKline)的试剂指南]和溶剂，并使用环境和健康标准来建议“更环保”的替代品，包括酶反应的可能性。烯烃环氧化反应建议用氧酮代替间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，环氧化反应建议用亚硫酰氯代替三苯基膦，用四氯甲烷代替四氯甲烷；和假单胞菌细胞培养，以乳酸代替Dess-Martin高碘化物进行氧化(见图3中米拉贝隆的合成)。在溶剂方面，用二甲亚砜(DMSO)替代苯酚合成Williamson醚常用的二甲基甲酰胺(DMF)，用叔丁基乙醚代替四氢呋喃(THF)将酮还原为醇等。此外，对于每个反应，该软件还可以计算诸如原子经济或反应热之类的量(使用Benson的方法)。此外，在连续步骤中涉及相同溶剂的反应序列得到促进，而需要很低或很高温度的反应由于能量成本高而受到惩罚。

图1

反应变换迭代地应用于感兴趣的底物。尽管“化学废物”的概念可能有不同的含义，在这里考虑作为底物的189个小分子，作者确定是大规模工业过程的废物副产品(图1)。在算法的最基本版本中，每一代合成产物G所产生的分子都与前几代的产物和原始底物相结合，并重复这个循环，直到达到用户定义的合成世代极限(图2a)。然而，由于该方法所产生的反应网络(图2b)随着底物数量和代数的增加迅速扩展(图2c和2d)，作者将网络生成偏向于感兴趣的高价值分子的合成(从DrugBank获得批准的2466种药物和隶属于信息素、除草剂、杀虫剂和杀菌剂的1647种农药)。在这种方法中，每一代合成产物只有当它们(i) 小(分子量(MW < 150)，因此可以作为后续合成的有用构件时，才会被保留下来用于进一步的计算，或(ii) 150 ≤ MW < 500，但高于与至少一种“目标”药物或农用化学品的基于指纹的Tanimoto相似阈值。对相似度阈值进行调整，使每一代之后网络中保留的分子总数不超过用户定义的限制(搜索的“宽度”，通常为W = 10000-100000)。通过这种方式，作者能够传播网络，从大型底物集合(数百个到超过1000个分子)到第7代甚至第8代，并评估跨越数亿个分子的合成空间。在多核工作站上，这样的计算需要几天的时间。

一旦网络生成，广度优先搜索算法将用于检索连接废物和有价值产品的所有合成物。因为最短路径不一定是最优的(例如涉及有问题的条件)，作者还考虑了长达两步的较长的路径。由于网络的高度互联性，一个有价值的产品通常有多种合成(从相对较少的路线，用图2b中彩色的弧线表示，到数百条甚至数千条)，作者希望根据不同的“过程”变量对它们进行排序。

在这里，这些变量旨在“增加成本”(惩罚)一些不希望的反应条件或性质的使用，并评估整个途径结构。方法中提供了完整的缩放到适当值范围的定义和细节，这些变量定义：X1 = 根据葛兰素史克标准对使用有害试剂的惩罚；X2 = 对葛兰素史克定义的问题溶剂的惩罚；X3 = 极端温度的惩罚；X4 = 与反应的放热性或吸热性成比例的惩罚；X5 = 执行每个反应步骤的一组“成本”(促进更短的路线)；X6 = 对低原子经济的惩罚；X7 = 对线性而不是收敛的路径的惩罚，并考虑到收敛点的位置和平均收益；X8 = 一个“地理位置”变量，将惩罚分配给废弃物基质来自不同大陆的路径(图1)；X9 = 对累积过程质量强度(PMI)估计较高的路径的惩罚，根据以前的方法计算，并使用单个反应的PMI值表。需要了解的是，这种选择可能不完整或不准确(值得注意的是，PMI值只是近似值，可能会产生很大的差异，并且没有针对流动条件进行校准；关于大规模定价和批次间纯度变化的信息目前对作者来说是不可用的，等等)，作者使用变量X1-X9来定义一个简单的“成本”函数，Cost =[(ω7X7 + ΣStepCost)/X8ω8] × X9ω9，其中StepCost = ∑i = 16ωiXi。在Allchemy web应用程序(https://waste.allchemy.net)中，用户可以动态调整所有变量的权重ωi，从而指导满足流程标准的路径选择。这说明，在没有任何惩罚的情况下，从苯酚和乙酸的“废物”合成对乙酰氨基酚的最高分数是四个步骤长的，但涉及到在甲苯或二氯甲烷(DCM)中使用亚硫酰氯和在DCM中使用AlCl3 (其中DCM在Friedel-Crafts酰基化中没有任何“更绿色”的替代品)。然而，当对有害试剂和有问题的溶剂进行惩罚时，该规划优先考虑避免酰基化步骤和DCM的一步长途径。新的得分最高的合成从对羟基苯甲醛和乙腈废料开始。在第一步，醛醇反应，方案建议四甲基哌啶锂(LiTMP)替代有害的二异丙胺锂(LDA)，通常在这个反应中使用。在随后的醇氧化过程中，MnO2[符合EHS (总体环境、健康和安全评分)]被建议作为爆炸物Dess-Martin高碘化物的替代品。

在下面讨论的所有例子中，尽管其中最重要的是试剂、溶剂和地理位置(ω1 = ω2 = ω8 = 10，ω3 = ω4 = ω5 = ω6 = ω7 = ω9 = 1)，作者根据成本函数对路径进行排序，其中所有变量都被赋予非零权。

第一个大规模网络是从189个废弃基质的“基本”集传播而来，其中W = 10000-30000，一直到第7代。在由这个网络组成的大约3亿个分子中，该算法识别出69种药物和98种农药，表明每个目标1-2081次合成(平均216次，所有结果存储在https://wasteresults.allchemy.net)。图中只突出显示了部分超过三步的顶级路径，彩色箭头与文献中先前报道的步骤相对应。

作者观测到，在同一个大陆上可以利用可用的废物实现几个目标(请注意大星和小星之间的对应关系)，绝大多数步骤依赖于良性条件(丁香酚的合成是个例外，其中芳香族亲电烷基化步骤需要使用“不可替代”的DCM)。考虑到目标的简单性，虽然不是所有的方法都是明显的，但大部分涉及的化学反应都是直接的，这并不奇怪[例如通过双Smiles重排合成氨苯砜抗生素(图4)]。

然而，单是“废物”显然缺乏合成灵活性，无法构建更复杂的骨架。考虑到这一点，作者的第二次计算用前面提到的1000种基本试剂和流行试剂(https://github.com/rmrmg/wasteRepo/blob/main/popular_reagents.smi)增加了废物底物的集合。使用更“聚焦”的宽度参数W = 10000和G8来传播网络，产生了超过1.6亿种可合成化合物，包括71种额外药物和20种农用化学品。

图2

这些靶点在结构上比第一个网络更复杂(例如缬沙坦、米拉贝隆、多非利特)，包括一些世界上最常用的处方药(例如沙丁胺醇排名第7，卡维地洛排名第33，氯己定排名第286)。它们的合成(平均每个目标92个，见https://wasteresults.allchemy.net)时间更长，涉及的步骤比例更高，据作者所知，这些步骤以前没有报道过(黑色反应箭头)。图3显示了一些根据成本函数排名靠前的路径：只有在少数情况下，它们涉及受管制的中间体(例如合成卡维地洛时的芳酰肼，合成双异丙酚时的环氧乙烷)或规划中没有提出更绿色替代品的溶剂和/或试剂(例如合成缬沙坦时的四唑环的叠氮，合成米拉贝隆时的重氮甲烷)。对于Cysview的综合，进一步说明了评分方案中各变量之间的相互作用。仅按途径长度排序可产生一条聚合路线(蓝色反应箭头)，该路线始于受EPA调控的烯丙醇，在Mitsunobu反应中依赖使用有毒和潜在致癌的二异丙基偶氮二羧酸盐(DIAD)和三苯基膦，在臭氧分解中依赖使用臭氧。惩罚使用有害物质的成本函数排在第一位的是一种更线性的途径(紫色箭头)，在这种途径中，不使用烯丙醇，有问题的步骤被更温和的溴化反应(NH4Br，Oxone条件)和SN2反应取代。

最后，作者考虑了一个支持特定商业操作的网络，即按需制药(ODP)去中心化和完全自动化的药品和活性药物成分(APIs)生产。以广泛的探索宽度(W = 40000-107000)扩展到G5，产生了大约3.5亿个分子的空间，包括另外27种药物和11种农药。ODP确定了用于呼吸性COVID-19患者急需的药物和/或其中间体：顺阿曲库铵(一种肌肉松弛剂)、咪达唑仑(一种镇静剂)和异丙酚(一种麻醉剂)。

图3

利用作者的算法在上述网络中追踪的几条路径进行了实验验证。最初，作者进行了如图4所示的实验室规模的综合，目的仅仅是确认计算机设计方案的总体正确性。之所以选择这些例子，是因为该软件提出了一些有趣的转换(例如氨苯砜合成中的双Smiles重排)，或者是因为所提议的路径缺乏几个步骤的文献先例(用黄色星星标记)。合成过程通常很简单，并在Allchemy所建议的良好条件下取得了良好的产量。

图4

接下来，作者使用ODP的流动化学平台，加入掺假的废物流(以模拟来自不同地点不同供应商的不同质量的起始材料)，在更大的规模和现实的工业环境中，测试了计算机规划的路线的适用性。具体来说，在导致顺阿曲库胺、咪达唑仑和丙泊酚等战略中间体的连续过程中，ODP建立了战略隔离点，以确保高产品质量(图5a-5c)。对于顺阿曲库铵中间体(化合物22)，同型三酸(化合物20)作为起始物质和第二底物同型三甘胺(化合物21)的潜在入口点。从香兰素(从生物质中回收)和甘氨酸(从木质素废料中生产)中工业化生产化合物20已经被描述过。在作者的工艺中，在5 mol.%的香草酸和愈创木酚(都代表潜在的废物流掺杂)存在下生成化合物20的酸氯衍生物，随后进行反应和分离，对产品质量没有影响。值得注意的是，化合物22的Allchemy计算的logP值(2.62)与化合物20 (1.33)或化合物21 (1.21)的logP值相比，有很大的不同。分配系数的差异促使作者评估了二元溶剂体系(戊烷/异丙醇)，最终允许从工艺流中选择性地提取极性更高的杂质。有了这种纯化，一个12小时的生产运行产生超过1公斤的化合物22，其中产物的高效液相色谱(HPLC)的液相色谱面积百分比(LCAP)超过98%。这一过程的累计PMI为9，相比之下，理论预测的区间为24-84，平均值为52。

对于苯二氮杂卓家族成员咪达唑仑，ODP的切入点是溴乙酸(化合物23)和市售2-氨基-5-氯-2 ' -氟苯甲酮(化合物24，logP = 3.29)，该物质可从约97家供应商获得，可由4-氯苯胺合成，而4-氯苯胺则是由回收氯苯工业生产的。批量实验表明，当二苯甲酮被10 mol.%的硝基苯和氯苯污染时，对转化为内酰胺的影响最小。在生产过程中，二苯甲酮与溴乙酰氯反应(溴乙酰氯也是由相应的酸和草酰氯生成的)，可以在10小时内产生48 g乙酰胺，其中HPLC的LCAP为91.6% (实验累积PMI = 27，计算范围为24-84，平均为52)。虽然乙酰胺(logP = 4.04)可作为一个可能的分离和纯化点，但与反应性乙酰胺功能相关的稳定性和毒性的潜在问题，使该材料进一步加工成相应的内酰胺(化合物25，logP = 3.27)成为一个更有吸引力的保持点。这种内酰胺是主要的商业切入点，但由于COVID-19导致需求激增，目前供应有限。作者的工艺有两个不同的净化点，可以清除废水中存在的潜在杂质。

最后，脂溶性麻醉剂异丙酚(化合物28)通过4-羟基苯甲酸(化合物26，由木质素废料生产)在异丙醇中生产。为了证明该反应作为循环经济的一部分的可行性，原料(化合物26，logP = 1.09)掺入10 mol.%的香兰素和香兰酸(这两种化合物也可以通过木质素降解得到)。利用该起始物质与3,5-二异丙基-4-羟基苯甲酸中间体(化合物27，DIHA，logP = 3.37)之间logP值的显著差异使连续搅拌釜式反应器与同时进行的重力分离和沉淀相结合，最终为成功清除进料中的杂质提供了多种途径。通过ODP系统进行12小时的生产，生产出150 g的DIHA，HPLC的LCAP为99%，累积PMI = 214，而Allchemy的计算值在112-390范围内，平均值为217。该材料的一部分经过前处理，以HPLC提供LCAP为99.9%的异丙酚原料药。额外的净化单元操作，如再结晶步骤，可以提高纯度规格。这三个流程都是分散制造的一部分，最终都是为了满足当地医院系统的供应。

图5

总而言之，作者展示了配备了全面的化学反应规则的计算机可以快速跟踪和排序，据作者所知，前所未有的循环合成建立了新的，生产性的工业化学废物的用途。当然，作者设想对作者所描述的方案进行扩展和改进，特别是如果有更准确的数据来估计PMI或E因素和流程缩放指标，它们应该在对候选合成物排序的成本函数中进行更新；当足够广泛的底物范围为额外的酶被圈定，这些生物催化转化应该被添加到Allchemy的反应知识库中。随着时间的推移，如Allchemy等应用如果在整个化工行业被采用和共享，将会产生最大的影响，例如，一些公司输入他们希望处理的废弃底物，一些表明他们想要合成的产品，还有一些人竞标执行由机器计划(或启发)的废物到药物的合成。在执行这些任务时，作者设想了诸如Allchemy (指导化学家找到潜在的定价机会)等软件与ODP (利用当地可用的废物流快速且经济有效地部署多个生产单元)等分布式制造网络之间的协同作用。这样一个全工业的系统将有助于使循环化学的努力同步，但其实施可能需要监督化学工业的行政机构给予奖励。