氧化槐果碱(《中药一》考点分析(十)——生物碱)
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氧化槐果碱(《中药一》考点分析(十)——生物碱)
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考点16 生物碱
【考情分析】本考点内容为重点内容,每年必考,需牢牢掌握,尤其是下次将要分享的含生物碱的中药。
【考频指数】★★★★★
【具体内容】
1.定义与分布
生物碱是指来源于生物界(主要是植物界)的一类含氮有机化合物。生物碱主要分布于植物界,在动物界中少有发现。与中药有关的典型的科有毛茛科(黄连,乌头、附子)、防己科(汉防己、北豆根)、罂粟科(罂粟、延胡索)、茄科(洋金花、颠茄、莨菪)、马钱科(马钱子)、小檗科(三颗针)、豆科(苦参)。
2.生物碱的分类
(1)吡啶类生物碱
此类生物碱多来源于赖氨酸,是由吡啶或哌啶衍生的生物碱,其结构简单,数量较少,主要有两种类型。
①简单吡啶类:此类生物碱分子较小,结构简单,很多呈液态。如槟榔中的槟榔碱、槟榔次碱,烟草中的烟碱,胡椒中的胡椒碱等。
②双稠哌啶类:由两个哌啶环共一个氮原子稠合而成的杂环,具喹喏里西啶的基本母核。主要分布于豆科、石松科和千屈菜科。如苦参中的苦参碱(2015B49抗肿瘤)(2018C101)、氧化苦参碱,野决明中的金雀花碱等。
(2)莨菪烷类生物碱
此类生物碱多来源于鸟氨酸,由莨菪烷环系的C3-醇羟基与有机酸缩合成酯。主要存在于茄科的颠茄属、曼陀罗属、莨菪属和天仙子属。重要的化合物有莨菪碱(2015B46结构式)(2018B90结构式)、古柯碱等。
(3)异喹啉类生物碱
这类生物碱来源于苯丙氨酸和酪氨酸系,具有异喹啉或四氢异喹啉的基本母核,在植物中分布广泛,数目较多,具有多方面的生物活性。根据其基本结构又分为多种类型,主要类型如下。
①简单异喹啉类:如鹿尾草中的降血压成分萨苏林,是四氢异喹啉的衍生物。
②苄基异喹啉类:分为1-苄基异喹啉类和双苄基异喹啉类。
a.1-苄基异喹啉类:为异喹啉母核1位连有苄基的一类生物碱。如罂粟中具解痉作用的罂粟碱,乌头中的强心成分去甲乌药碱,厚朴中的厚朴碱等。
b.双苄基异喹啉类:为两个苄基异喹啉通过1~3个醚键相连接的一类生物碱。如存在于防己科北豆根中的主要酚性生物碱蝙蝠葛碱,汉防己中的汉防己甲素(2017B52)和汉防己乙素。
③原小檗碱类:此类生物碱可以看成由两个异喹啉环稠合而成,依据两者结构母核中D环氧化程度不同,又分为小檗碱类和原小檗碱类。前者多为季铵碱,如黄连、黄柏、三颗针中的小檗碱;后者多为叔胺碱,如延胡索中的延胡索乙素。
④吗啡烷类:具有部分饱和的菲核,如罂粟中的吗啡、可待因,青风藤中的青风藤碱等。
(4)吲哚类生物碱
这类生物碱来源于色氨酸,其数目较多,结构复杂,多具有显著的生物活性。主要分布于马钱科、夹竹桃科、茜草科等。吲哚类生物碱主要由色氨酸衍生而成,根据其结构特点,主要分为以下四类。
①简单吲哚类:如板蓝根、大青叶中的大青素B,蓼蓝中的靛苷等;
②色胺吲哚类:此类化合物中含有色胺部分,结构较简单。如吴茱萸中的吴茱萸碱(2018A6);
③单萜吲哚类:这类生物碱的结构较复杂,如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等;
④双吲哚类:是由两分子单吲哚类生物碱聚合而成的衍生物,如长春花中具有抗癌作用的长春碱和长春新碱。
(5)有机胺类生物碱
这类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内,如麻黄中的麻黄碱(2017B46结构式),秋水仙中的秋水仙碱,益母草中的益母草碱等。
3.生物碱的理化性质
(1)性状
多为结晶形固体,少数为非结晶形粉末;具有固定熔点;少数小分子的生物碱,如烟碱、毒芹碱、槟榔碱等为液体;少数液体状态和小分子的固体生物碱具有挥发性,可用水蒸气蒸馏。个别具有升华性,如咖啡因。
生物碱多具苦味,少数呈辛辣味或其他味道,如甜菜碱具有甜味。
绝大多数生物碱为无色或白色,仅少数分子中具有较长共轭体系和助色团者有一定的颜色,如小檗碱、蛇根碱呈黄色,药根碱、小檗红碱呈红色等。有的生物碱在可见光下无色,而在紫外光下显荧光,如利血平。
(2)生物碱的旋光性
多有旋光性,且多呈左旋光性。生物碱的旋光性受手性碳的构型、测定溶剂、pH、温度及浓度等的影响。
生物碱通常是左旋体的生物活性显著,右旋体的生物活性弱或无活性。如L-莨菪碱的散瞳作用比D-莨菪碱大100倍;去甲乌药碱仅左旋体具强心作用。但也有少数生物碱右旋体的生物活性强于左旋体,如D-古柯碱的局部麻醉作用强于L-古柯碱。
(3)生物碱的溶解性
①游离生物碱
②生物碱盐
一般易溶于水,可溶于甲醇、乙醇,难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。生物碱在酸水中成盐溶解,调碱性后又游离析出沉淀,可利用此性质提取分离生物碱(2017A4)。
一般生物碱无机酸盐的水溶性>有机酸盐;无机酸盐中含氧酸盐的水溶性>卤代酸盐;在有机酸盐中,小分有机酸盐或多羟基酸盐(如酒石酸盐)水溶性>大分子有机酸盐。
小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐等难溶于水。
4.生物碱的碱性
(1)生物碱的碱性及碱性强弱的表示方法
生物碱因分子中氮原子上的孤对电子能接受质子而呈碱性,能与酸结合成盐,生物碱盐遇碱又可转变为游离生物碱。
碱性强弱的表示方法:用其共轭酸的酸式离解常数pKa值表示。pKa越大,该碱的碱性越强;反之,碱性越弱。根据pKa值大小,可将生物碱分为:强碱(pKa>11),如季铵碱、胍类生物碱;中强碱(pKa7~11),如脂胺、脂杂环类生物碱;弱碱(pKa2~7),如芳香胺、N-六元芳杂环类生物碱;极弱碱(pKa<2),如酰胺、N-五元芳杂环类生物碱。
(2)生物碱碱性强弱与分子结构的关系
生物碱的碱性强弱与其分子中氮原子的杂化方式、电子云密度、空间效应以及分子内氢键形成等有关。
①氮原子的杂化方式:碱性大小为sp3>sp2>sp。一般脂胺类、脂氮杂环类生物碱的氮原子为sp3杂化,为中强碱;芳香胺类、六元芳杂环类生物碱的氮原子为sp2杂化,为弱碱;而带氰基的氮原子为sp杂化,呈中性。例如,四氢异喹啉的碱性(氮sp3杂化)比异喹啉(氮sp2杂化)强;由它们衍生的生物碱,可待因的碱性(氮sp3杂化)大于罂粟碱(氮sp2杂化);烟碱分子中的两个氮原子,四氢吡咯环上的氮属脂仲胺类(sp3杂化),吡啶环上的氮属芳杂环类(sp2杂化),其碱性前者明显强于后者。
②电性效应:包括诱导效应和共轭效应,通过影响氮原子上电子云的分布而影响生物碱的碱性大小。
a.诱导效应:生物碱分子中氮原子上的电子云密度受氮原子附近供电子基(如烷基)和吸电子基(如各类含氧基团、双键、苯基等)诱导效应的影响。供电子诱导效应使氮原子上电子云密度增加,碱性增强;吸电子诱导效应使氮原子上电子云密度减小,碱性减弱。如麻黄碱的碱性强于去甲基麻黄碱,即是由于麻黄碱氮原子受甲基供电子的结果。而二者的碱性均弱于苯异丙胺,则是由于前二者氨基碳原子的邻位碳上羟基吸电子的结果。
并非所有的双键和羟基的诱导效应都使生物碱的碱性减小。如一些环叔胺生物碱,当环叔胺氮原子邻位具有α、β-键或α-羟基时,氮原子上的未共用电子对与双键或C-O单键的电子发生转位,使叔胺碱异构成季铵碱而呈强碱性(2018B91碱性的比较)。如季铵型小檗碱是由醇胺型异构而来,季铵型稳定,故呈强碱性;蛇根碱分子中氮原子的α、β位有双键,氮原子的未共用电子对与双键的π电子可发生转位,形成季铵型共轭酸,因而碱性强。
但有些生物碱的叔胺氮原子处于稠环的桥头,虽然有α、β-双键或α-羟基,由于分子刚性结构而不能发生转位使叔胺变为季铵型,其双键或羟基只能起吸电子诱导效应,而使碱性减弱。如阿马林、新士的宁的碱性均小于士的宁。
b.共轭效应:当生物碱分子中氮原子的孤电子对与π电子基团共轭时,一般使生物碱的碱性减弱。常见的有苯胺和酰胺两种类型。
c.苯胺型:苯胺氮原子上的孤电子对与π电子形成p-π共轭体系后,其碱性减弱。如环己胺的碱性(pKa10.64)大于苯胺(pKa4.58),后者显然为共轭效应所致。
d.酰胺型:酰胺氮原子上的孤电子对与羰基形成p-π共轭效应,使其碱性极弱。如胡椒碱、秋水仙碱或咖啡碱等。
注:并非所有的p-π共轭效应都能使生物碱的碱性减弱。如含胍基的生物碱,胍基接受质子形成季铵离子,呈更强的p-π共轭,且具有高度共轭稳定性,而显强碱性。
③空间效应:若生物碱氮原子附近取代基存在空间立体障碍,不利于其接受质子,则生物碱的碱性减弱。例如:甲基麻黄碱分子结构中氮原子上较麻黄碱多一个甲基,甲基虽为供电子基,但由于空间位阻作用,其碱性较麻黄碱弱。东莨菪碱分子结构中氮原子附近较莨菪碱多一个6,7位环氧基,对氮原子产生显著的空间阻碍,其碱性较莨菪碱弱。山莨菪碱分子中的6-OH对氮原子接受质子也产生立体阻碍,但不及东莨菪碱的氧环影响大,故其碱性介于东莨菪碱与莨菪碱之间。利血平分子结构中有两个氮原子,其中吲哚氮几乎无碱性,另一个脂叔胺氮因受C-19、C-20竖键的空间障碍影响,故利血平的碱性较弱。
④氢键效应:当生物碱成盐后,氮原子附近如有羰基、羟基等取代基,并处于有利于形成稳定的分子内氢键时,其共轭酸稳定,碱性强。如钩藤碱和异钩藤碱碱性的差异即源于此。因为手性碳原子的构型不同,前者共轭酸的羰基能与氮上的氢形成氢键,碱性(pKa6.32)较强;后者的羰基不能发生这种氢键缔合,碱性(pKa5.20)较弱。
5.生物碱的沉淀反应
大多数生物碱在酸水或稀醇中与某些试剂反应生成难溶于水的络合物或复盐,这一反应称为生物碱沉淀反应,这些试剂称为生物碱沉淀试剂。
(1)常用的生物碱沉淀试剂
(2)沉淀反应的条件和阳性结果的判定
①反应条件:生物碱沉淀反应一般在酸性水溶液中进行(苦味酸试剂可在中性条件下进行)。原因为生物碱与酸成盐,易溶于水,生物碱沉淀试剂也易溶于水,且在酸水中较稳定,而反应产物难溶于水,有利于反应的进行和结果的观察。
②阳性结果的判断:在进行生物碱沉淀反应时,一般需采用3种以上试剂分别进行反应,如果均能发生沉淀反应,可判断为阳性结果。
麻黄碱、吗啡、咖啡碱等生物碱不与一般的生物碱沉淀试剂反应,需用其他检识反应鉴别。而植物的酸水提取液中常含有蛋白质、多肽、氨基酸、鞣质等一些非生物碱类成分,它们也能与生物碱沉淀试剂作用产生沉淀。大多数中药的提取液颜色较深,影响结果的观察。为避免此类干扰,提高检测的准确性,可将酸水液碱化后以三氯甲烷萃取出游离生物碱,使之与蛋白质等水溶性杂质分离,然后再用酸水自三氯甲烷溶液中萃取出生物碱,以此酸水液进行沉淀反应。
③沉淀反应的应用:用于试管定性反应,或作为薄层色谱和纸色谱的显色剂(常用碘化铋钾试剂);在生物碱的提取分离中可作为追踪、指示终点;可用于分离、纯化生物碱,如雷氏铵盐可用于沉淀、分离季铵碱;用于生物碱的定量分析,如生物碱与硅钨酸试剂能生成稳定的沉淀,可用于含量测定。
6.生物碱的显色反应
注:显色反应可用于检识生物碱和区别某些生物碱。溴麝香草酚蓝、溴麝香草酚绿等,在一定pH条件下能与一些生物碱生成有色复合物,这种复合物能被三氯甲烷定量提取出来,可用于生物碱的含量测定。
【真题演练】
(2018C101)妇必舒阴道泡腾片处方中具有抗菌原体作用的双稠哌啶类化合物的饮片是( )。
A.乌梅
B.苦参
C.大黄
D.百部
E.蛇床子
【答案】B
【解析】本题考查含双稠哌啶类化合物的药材。苦参主要化学成分有苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、槐定碱等多种生物碱,属于双稠哌啶类生物碱。
【延伸】乌梅的有效成分为有机酸类化合物;大黄有效成分为黄酮类化合物;百部有效成分为原百部碱型生物碱;蛇床子有效成分为挥发油类化合物。
(2018A6)吴茱萸碱所属的结构类型是( )。
A.有机胺类生物碱
B.色胺吲哚类生物碱
C.双吲哚类生物碱
D.单萜吲哚类生物碱
E.简单吲哚类生物碱
【答案】B
【解析】本题考查吲哚类生物碱的分类。吲哚类生物碱主要由色氨酸衍生而成,根据其结构特点,主要分为简单吲哚类、色胺吲哚类、单萜吲哚类、双吲哚类四类。吴茱萸碱含有色胺部分,属于色胺吲哚类生物碱。故本题选B。
【延伸】A选项有机胺类生物碱的结构特点是氮原子不在环状结构内,如麻黄中的麻黄碱,秋水仙中的秋水仙碱,益母草中的益母草碱等。C选项双吲哚类是由两分子单吲哚类生物碱聚合而成的衍生物。D选项单萜吲哚类,这类生物碱的结构较复杂,如萝芙木中的利血平、番木鳖中的士的宁等。E选项简单吲哚类生物碱含有单个吲哚,如板蓝根、大青叶中的大青素B,蓼蓝中的靛苷等。
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