氟硼酸(有机合成人名反应第19天：Ullmann condensation)

Posted 2023-05-30

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氟硼酸(有机合成人名反应第19天：Ullmann condensation)

反应概述

铜介导的双芳基醚合成被称为Ullmann缩合（Ullmann双芳基乙醚合成）。

反应通式：

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反应发现：

1904年，F.Ullmann观察到，在铜粉的存在下，芳基卤化物与酚的反应得到了显著改善。1906年，I.Goldberg公开了通过在K2CO3/CuI存在下使芳基卤化物与酰胺反应（Goldberg反应/Goldberg修饰的Ullmann缩合），铜介导的芳基胺的形成。

反应特点：

乌尔曼缩合的一般特征是：

1）芳基碘化物、溴化物和氯化物都是良好的底物，具有以下反应性趋势：I>Br>Cl>>F（在未催化的SNAr反应中观察到相反的趋势）；

2）芳基氟化物通常在反应条件下不反应；

3）可以以逐步的方式引入几个芳氧基；

4） 芳族卤化物可以包含许多不同的取代基，甚至反应性官能团（例如OH、NH2、CHO）不需要像Ullmann双芳基偶联那样受到保护；

5） 邻位和对位的吸电子取代基（例如NO2、CO2R、COO-）具有显著的活化作用，并且这些底物的产率是优异的；

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6）与未取代的芳基卤化物相比，芳环上任何位置的给电子取代基不会显著降低芳基卤化物的反应性；

7）在铜金属或铜衍生催化剂存在且使用或不使用溶剂的情况下，所需温度范围为100至300°C；

8） 铜的催化活性取决于制备方法；

9）各种各样的溶剂都能很好地工作，并且大多数溶剂都含有一个带有一对电子的杂原子；

10）溶剂有助于通过络合溶解催化活性的铜物种；

11）酚组分可以游离酚或酚盐的形式引入；

12） 当使用游离酚时，向反应混合物中加入碱（K2CO3），但其他盐被证明无效；

13）如果使用Cu2O或CuO代替铜，则不需要碱，因为这些物质用作碱；

14）由于酚和酚盐对氧化敏感，因此通常需要使用惰性气氛。

芳基卤化物组分的典型副反应很少：

1）还原脱卤，特别是当苯酚相对不活泼时；

2）乌尔曼双芳基均耦联；

和3）卤素与Cu（I）盐的交换。

反应改进：

已经引入了一些修改，以改善一些苛刻的原始反应条件（高温，通常产率低，使用化学计量量的铜），其主要利用除芳基卤化物以外的偶联剂：

1）在Et3N、分子筛和Cu（OAc）存在下的芳基硼酸2（Chan-Evans-Lam修改）；

2）芳基三氟硼酸钾（Batey改性）；

3）芳基碘鎓盐（Beringer-Kang修饰）；

4）芳基铅化合物（巴顿铅烷修饰）；

5）芳基铋化合物（巴顿修饰）。

反应机理：

铜中间体的确切性质（氧化状态）尚不清楚，但基于自由基清除剂实验，已经排除了自由基机理。显示了两种可能的（推测的）途径。

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反应应用：

D.L.Boger及其同事使用分子内Ullmann缩合形成细胞毒性天然产物康布他他汀D-2.50的15元大环。该化合物具有不寻常的间环和对环戊烷亚基，这些亚基也存在于一系列抗肿瘤抗生素中。第一种方法（其中最后一步是大环内酯化）不成功，因此研究人员选择形成二芳基醚部分作为关键的大环化步骤。发现甲基铜介导环化，并给出相应的二芳基醚的中等产率。最后，三碘化硼介导的去甲基化提供了天然产物。