氟丙醇(磺酰氟对胺的一锅法1,1-二氢氟烷基化反应)
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氟丙醇(磺酰氟对胺的一锅法1,1-二氢氟烷基化反应)
本文来自微信公众号:X-MOLNews
近年来,随着硫氟交换(SuFEx)化学的发展,人们对磺酰氟(SO2F2)试剂产生了极大的兴趣。磺酰氟能迅速与芳基醇反应生成相应的氟代硫酸酯。这些氟代硫酸酯相对稳定,可用于O-硅基酚的点击反应,作为三氟甲磺酸酯的等价物参与过渡金属催化的偶联反应,还可用作酚类底物亲核脱氧氟化的活化试剂。相比之下,利用SO2F2活化脂肪醇的方法明显较少,如能使用SO2F2在一锅法中发生醇活化步骤和取代反应,则可以简洁高效地合成一大类实用的化合物。这一设想能否成功取决于深入理解预期的反应动力学,并有效规避其他副反应的发生。
图1. 利用SO2F2的一锅法1,1-二氢氟烷基化策略。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
有机胺1,1-二氢氟烷基化反应的产物是合成许多生物活性分子的重要砌块,传统方法是通过相应的碘化物或磺酸酯转化制得,从1,1-二氢氟代醇出发,通常需要两步反应且条件比较强烈。最近,Denton等人在还原条件下使用使用三氟乙酸作为三氟乙基化来源,发展了一锅法三氟乙基化的方法。作者设想是否可以通过使用SO2F2和适当的醇来实现一锅法1,1-二氢氟烷基化反应。在操作上,这种新的方法比现有的方法更方便,可以简单地通过一锅法将醇和亲核试剂混合后鼓入磺酰氟来进行。
近期,加拿大不列颠哥伦比亚大学化学系的Glenn M. Sammis教授课题组在J. Am. Chem. Soc.上发表文章。他们将胺类底物、1,1-二氢氟代醇和二异丙基乙胺混合,向反应体系中鼓入磺酰氟气体,由此一锅法实现了1,1-二氢氟烷基化过程。反应对一系列一级、二级胺均具有良好的适用性以及官能团兼容性。
图2. SO2F2介导的一锅法1,1-二氢氟烷基烷基化反应及其副反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
一锅法活化及取代反应在反应活性和选择性方面均存在许多问题(图2)。首先,SO2F2与1,1-二氢氟代醇(1)反应和胺(2)与SO2F2反应之间存在竞争。即使能优先形成3,2取代3得到4在以往的文献中也尚无报道。以往的报道用SO2F2处理醇的主要产物是烷基氟化物5或6。为了解决选择性的问题,作者采用标准合成优化和工艺分析技术(PAT)相结合的方法来研究这一反应,以提供实时的原位动力学数据。
初步的实验表明,向三氟乙醇(TFE,1a)和DIPEA的各种极性非质子溶剂型溶液中鼓入SO2F2气体制备三氟乙基氟代磺酸酯(3a)是可行的。水淬灭反应后,产物在CH2Cl2溶液状态下能稳定存在一周,这也是从SO2F2合成3a的首例报道。影响反应的一个重要因素是碱,使用碳酸钾和DBU等碱参与反应分别生成了43%和100%的双(三氟乙基)硫酸酯(6a),在未加入碱的情况下,未生成3a。3a在反应体系中较为稳定,呈线性分解,其表观速率常数近似为1.88 × 10-4 min-1(图4)。分解过程源于氟化物及1a与3a反应,分别得到烷基氟化物5a和硫酸酯6a分解速率常数较小表明亲核捕获副反应途径并不影响3a和2之间的烷基化过程。
图3. 三氟乙基氟代硫酸酯的合成。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
图4. 形成3a的反应过程曲线。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
作者接下来考察3a与胺、吗啉(2a)发生取代反应的情况。2a与3a反应完全生成三氟乙基吗啉(4a),而不是氨基磺酸酯(7a)。3a的相对生成速率是其与2a反应消耗速率的4倍,表明3a可通过一锅法获得。
图5. 3a和2a的反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
作者还考察了SO2F2与胺(如吗啉2a)一锅法形成氟代磺酰胺8的反应速率。原位反应IR研究表明,1a或2a与SO2F2的反应速率常数相似。他们可通过控制1a与2a的浓度差异选择性得到3a。1a相对于2a的比例为10:1时,反应能以最佳产率得到4a,同时TFE的总体积最小。作者还通过原位反应IR监测一锅法反应的情况,1a与SO2F2反应的速率比2a发生氟烷基化反应的速率快(图3)。
图6. 一锅法SO2F2和1a、2a反应过程的曲线。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
随后作者对该反应的底物适用范围进行研究,考察不同伯胺和仲胺的反应结果(图7)。仲胺如哌啶、N-甲基哌嗪和苯基仲胺可顺利发生三氟乙基化得到相应的氟烷基化产物4b-4e。伯胺如苄胺、正己胺和丙胺也可参与反应,分别得到4f、4g和4h。呋喃也可与该反应体系兼容,能以79%的产率得到4i。苯丙氨酸甲酯需要二次添加SO2F2和DIPEA才能获得较好的分离产率4j。其他具有空间位阻的底物,如环己胺(2l),由于反应速度慢,也需要二次添加SO2F2和DIPEA。胺的空间位阻进一步增加会导致反应不能发生。
图7. 胺的三氟乙基化反应的底物扩展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
他们又进一步考察了1,1-二氢氟代醇的底物适用情况(图8)。最初的重点是用二氟乙醇(1b)合成N-二氟乙基吗啉(9a)。原位生成的二氟乙基氟代硫酸酯比3a不稳定。为了最大限度地提高二氟乙基化反应的收率,作者将反应温度降低到室温,并在反应混合物中加入硅胶。反应仅需20 min就可以70%的NMR产率得到9a。虽然选择的底物参与反应需要二次加入SO2F2和DIPEA,但其底物适用范围与三氟乙基化反应的范围相当。当反应温度为40 °C时,五氟丙醇和七氟丁醇也可参与反应,但要获得相应的1,1-二氢氟代烷基化产物10和11需要较长的反应时间。
图8. 胺的1,1-二氢氟烷基化反应的底物扩展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
为了进一步研究该反应的适用性,作者又探究了边臂亲核试剂与1a的反应情况。反应对吲哚(2m)、吡啶(2n)等氮杂环化合物具有较好的兼容性,19F NMR分析未观察到芳香环上发生三氟乙基化。作者还尝试了(1S,2R)-(+)-去甲麻黄碱(2o)的反应情况,该底物同时含有未保护的氨基和羟基,但在一锅法的反应条件下,仍能以72%的收率得到N-三氟乙基化产物4o。
图9. 边臂上胺的三氟乙基化反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.
最后,作者还比较了三氟乙基氟代硫酸酯基(3a)与其它活化基团,如I、OTs、Oms及OTf的反应活性。在标准反应条件下,三氟乙基碘、对甲苯磺酸三氟乙酯和甲磺酸三氟乙酯无法发生反应。三氟甲磺酸三氟乙酯反应活性较高,但明显不稳定。此外,使用三氟甲磺酸酐代替磺酰氟也不能得到期望的产物。
——总结——
Glenn M. Sammis教授课题组通过向胺类底物与DIPEA和1,1-二氢氟代醇溶液中鼓入SO2F2气体的方式,发展了一种新的1,1-二氢氟烷基化的方法。该类反应可用于实现伯胺及仲胺的一锅法三氟乙基化和二氟乙基化,并具有良好的官能团兼容性。此外,1,1-二氢氟代烷基氟代硫酸酯具有理想的反应活性和稳定性,在药物后期衍生化和材料化学方面具有广阔的应用前景。
原文
One-Pot 1,1-Dihydrofluoroalkylation of Amines using Sulfuryl Fluoride
J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 16464, DOI: 10.1021/jacs.8b11309
导师介绍
Glenn M. Sammis
https://www.x-mol.com/university/faculty/6589
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