气溶胶稀释撞击器(药物递送系统——装备篇)

Posted 2023-05-30

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气溶胶稀释撞击器(药物递送系统——装备篇)

药物治疗领域的迅速发展离不开不断进步的递送技术和策略。随着时间的推移，新一代的治疗方法不断涌现，新的问题和挑战也层出不穷。

今天我们来继续药物递送方面的知识，了解一些常见的药物递送装置。

一、吸入装置

吸入制剂是指利用吸入装置将药物递送进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的制剂，具有起效快、药量小、药品不良反应少、使用方便等特点，是哮喘和慢性阻塞性肺疾病治疗中重要的治疗药物。

吸入装置是吸入制剂中的药物递送工具，对药物肺部递送效率和治疗效果具有重要的影响。目前稳定期慢阻肺患者临床上常用的吸入装置有压力定量吸入装置（pMDI）、干粉吸入装置（DPI）和软雾吸入装置（SMI）。

压力定量吸入装置

pMDI是将药物与适宜的抛射剂装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾滴定量喷出的制剂。

该装置主要由储药罐、定量装置和推动器组成。其中金属容器用于灌装配方药物，定量阀门用于确保喷射剂量稳定，喷头吸嘴部位用于使药物气溶胶被吸入呼吸道。药物以液体形式储存在加压罐体中（含有抛射剂和药物），通过揿压阀门，药物和抛射剂以气溶胶形式喷出，短时间内按照预先确定的剂量进行递送。

pMDI 装置结构示意图

图源：网络

Riker实验室（现3M制药公司）将氟利昂（chlorofluorocarbon，CFC）12和CFC114的混合物作为抛射剂，与异丙肾上腺素或肾上腺素填充于耐压喷雾装置Medi-haler中，利用抛射剂气化将药物分散为气溶胶以供吸入，该产品于1956年3月获批上市，开创了药物配方联合吸入装置的药械组合式pMDI吸入制剂，此后不断有类似产品上市。

目前吸入装置存在使用依从性差、pMDI的手口协调性差等问题。对于吸入装置的改进主要有以下四方面：

1）研发非预装阀门以解决传统预装阀门的装置损失和剂量波动问题；

2）改进垫圈材料降低对配方成分的吸附；

3）应用罐体氟碳涂层材料和气体等离子涂层技术降低罐体和配方之间的相互作用；

4）优化激发器喷嘴直径和形状、吸嘴外形以减少气溶胶在咽喉的沉积等。

干粉吸入装置

DPI是将微粉化的药物或/和载体混合后分装在胶囊或给药装置的储药室中，在吸气气流的作用下，药物微粉以气溶胶的形式被吸入肺内。

目前临床常用的DPI装置主要分为单剂量胶囊型、多剂量储库型和囊泡型。单剂量胶囊型DPI使用时药物胶囊置于装置底部，经针刺破后，胶囊随吸入气流旋转，同时释放其内含的药物颗粒。

单剂量胶囊型装置示意图

图源：网络

多剂量储库型DPI通过激光打孔的转盘精确定量，口器部分的内部结构采用独特的双螺旋通道，使气流在局部形成湍流，有利于药物颗粒的分散。

都保的吸入装置示意图

图源：网络

囊泡型DPI是将药物微粉密封在铝箔条制成的盘状输送带囊泡内，输送带缠绕在一个塑料转盘装置中，并通过转盘输送药物。当操作杆滑动，口器打开，刺破囊泡，药物可随患者吸气动作吸入肺部。

准纳器吸入装置示意图

图源：网络

装置内输出的药物剂量和形成的颗粒大小由装置内部阻力和吸气流速共同决定。装置内阻力越高，解聚力越大。不同的吸入器装置内阻力不同。在常用的DPI中，比斯海乐为低阻力，准纳器（舒利迭）为中等阻力、都保（信必可）为中高阻力，吸乐（噻托溴铵）为高阻力装置。

软雾吸入装置

软雾吸入剂是一种独特的吸入制剂，不依赖于药物的吸入速度，以缓慢的雾传递药物。其以旋转底座压缩弹簧所产生的机械能为动力，提供形成和释放药物气溶胶所需能量，毛细管从药筒中吸取药液后，药液射流在特定角度撞击，从而形成“软雾”。

SMI装置结构示意图

来源：网络

药物释放的颗粒和病人的吸气同步，这是最理想的效果。而过去大家比较熟悉、已经使用非常长时间的定量气雾器MDI，由于释雾时间较短，约0.1秒，如果病人的吸气动作没有很好进行配合或者是协同，就会导致药物给到病人气道当中时间很短，病人不容易获得有效的药物治疗。新的软雾给药装置，如能倍乐，其采用压缩弹簧、毛细血管虹吸和独创药液对撞原理可主动释放独特软雾。喷雾持续时间长达1.5s，喷雾速度缓慢，仅为0.8m/s，微细颗粒含量高，达66%-75%（≤5.8μm），肺部及小气道沉积率高，利于药物发挥最大的吸入疗效。

二、微针装置

微针是一种新型的药物递送技术，由金属、玻璃、硅、陶瓷或聚合物等材料制成，由多个微米级的细小针尖以阵列的方式连接在基座上组成，针体一般高10－2000微米、宽10－50微米。微针的长度、大小和形状可根据治疗的需求进行个体化设计。

微针的长度可以恰好穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，在皮肤表面形成给药通道，使药物到达皮肤指定深度，并进入皮下的毛细管网被吸收，在起到促进药物渗透的同时又不引起痛感和皮肤损伤。因此，微针有助于提高药物的给药效率和改善病人的依从性。

数据来源：药物递送、智银资本

微针属于一个系统工程，它需要医药材料、工艺、设备、制剂等各方面进行系统创新，才可以最终摘取“果实”。直到20世纪90年代，微机电系统技术得到前所未有的发展，高精度半导体、微电子设备出现，微纳米级器件制造快速升级，微针这种微结构器件才得以成为现实。

微针分类可以主要按照材料和给药方式两大维度进行分类，从材料的角度可以按照硅、玻璃、陶瓷、金属、水凝胶、高分子聚合物、糖等划分；从给药的方式主要可以分为实心微针、包衣微针、空心微针、可溶性微针、溶胀微针等。另有刚兴起的新概念微针技术——冷冻微针技术。

实心微针（Solid microneedles）

实心微针是先通过微针在皮肤上形成微孔洞，移除微针后将涂有药物的贴片敷在微孔洞上，使药物从微孔洞中扩散入皮肤。这种方式操作较为简单，不需要组装外部驱动装置，但这种方式给药量不容易控制。

实心微针所用材料一般为金属和非降解聚合物，所以机械性能强，需要采用激光切割、机械或化学刻蚀这类强力作用方法制备，也可以铸造和在主模上电镀制备。

包衣微针（Coated microneedles）

包衣微针又称涂层微针，是通过浸渍、喷涂或在针体外部包被载药的可溶性聚合物(羧甲纤维素、壳聚糖等)，使药物附着于微针表面。微针刺入皮肤后，药物溶解，被人体吸收。此法主要适用于水溶性药物，具有释放药物速度快、利用率高、剂量容易控制，且大分子、小分子药物均可使用的优点。

国外做涂层微针的企业主要有两家：Zosano Pharma和Vaxxas Nanopatch。Zosano进展最为迅速，代表产品为佐米曲普坦包衣微针，治疗偏头痛。大小为3cm2的微针，10cm2的粘合底布，1987个钛针头，载药量为3.8mg，使用30min后撕下来。装置图如下：

来源：智银医药

该产品通过手持式施药器，将粘合剂施加到指定部位并控制好施药量。手持施药器在涂抹粘合剂的时候，微注射剂会渗透皮肤，让药物通过毛细血管快速溶解和吸收。

空心微针（Hollow microneedles）

药物预先灌注于针体内部，针尖上有孔，刺入皮肤后，采用注射器或微泵加压来将药物注射入体内。在各种微针类型中，中空微针的一次性输药量最大，给药量最精确，速度也可自由调节（类似注射剂）。然而，中空微针的制造工艺精密，制造成本也较高。缺点是针孔易被皮肤组织堵塞；针壁角设计不当，会导致注射时药物溢出皮外；针体力学强度小，易断裂滞留皮内。

作为一种新型的透皮给药技术，空心微针近年来在疫苗和胰岛素等生物大分子药物的递送方面显示出极大的潜力。但空心微针加工难度相对大，且针体内通孔严重影响针体强度，是制约其发展的关键问题之一。

但近年来，随着微细加工技术的出现和对空心微针给药技术的进一步开发及推广，相信空心微针能成为临床中常用的药物递送系统，并在疾病的预防和治疗中发挥更广泛的作用。

可溶性微针（Dissolving microneedles）

基板采用金属制作，针体用可生物降解或水溶性的聚合物( 聚乳酸、聚碳酸酯、聚乙醇酸等)制作。进入皮肤后，针体与基板分离，经过降解或溶解后释放出内部的药物。

在所有用于制造微针的材料中，聚合物由于其优异的机械性能、生物相容性、可降解性和易于复制而具有较大的规模制造潜力。

聚合物微针主要通过热压花和软压花、拉丝光刻、熔融沉积建模[1]（图1）、三维（3D）打印、双光子聚合（2PP）[2]（图2）、铸造和激光微加工制造。多种成型技术可用于复制聚合物微针阵列。通常，使用由聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成的阴模来制作微针复制品。蚀刻、光刻和2PP等制造技术可用于生产通常由金属、硅和聚合物等材料制成的主微针模板。

来源：网络

溶胀微针（Hydrogel forming microneedles）

溶胀微针，又称为水溶胶微针。通常采用交联态的水凝胶或者超溶胀聚合物制备而成，遇水能膨胀但不会溶解。水凝胶微针有两种载药方式：一种是将药物预置于微针基底部，刺入皮肤后，水凝胶吸收细胞间液膨胀，形成凝胶通道，药物通过凝胶通道渗入人体，渗入速度由水凝胶的交联密度决定；另一种是水凝胶微针基板及针体均由药物与聚合物(聚乙烯醇或聚乙二醇二丙烯酸酯)混合制备，刺入皮肤后体液渗入，针体溶胀，药物释出。

水凝胶微针能够在一定程度上抵抗皮肤孔隙闭合的问题，药物递送完后可以被完整去除，不存在针体残留问题。并且制备工艺简单，易于商业化放大生产。限制水凝胶微针的可能是制备材料的问题，如果发展生物相容性更好的水凝胶材料，或许更能促进该类微针的发展。

冷冻微针技术（Cryo microneedles）

冷冻微针技术是一种贴在皮肤上的贴片状装置。微针穿透皮肤，从贴片底部分离，然后融化。细胞负载被释放，被输送的细胞在皮肤内迁移和增殖。

使用冷冻微针进行细胞透皮给药的示意图。装载细胞的冷冻微针（上图），很容易渗透进皮肤表皮（左下图）。当冷冻微针融化时，装载的细胞被释放出来（右）。释放的细胞随后迁移、增殖、分泌特定的细胞因子并与皮肤中的其他局部细胞相互作用（展开图）。（来源：Nature Biomedical Engineering）

冰作为水及其介质在低温下的固态形式，具有很强的机械性能且容易模制成为任何形状，是制造冷冻微针的理想材料。需要注意的一点是，用于制备微针的“冰”并非简单的水溶液。这些“冰”是含 2.5% 二甲基亚砜（DMSO）和100 mM 蔗糖的磷酸盐缓冲液 (PBS)。由此制造的冷冻微针不仅可以降低低温对细胞膜损害，而且能够保持细胞活性。

cryoMNs的制备和表征

来源：EngineeringForLife

通过将需要输送的细胞预先悬浮在低温介质中，并浇铸到PDMS模具里，静置后使细胞在重力作用下集中到针尖部分，最后通过连续梯度低温过程使微针凝固，脱模后制得冷冻微针。

参考文献：

[1] Wu, L., Park, J., Kamaki, Y. et al. Optimization of the fused deposition modeling-based fabrication process for polylactic acid microneedles. Microsyst Nanoeng 7, 58 (2021).

[2] Faraji Rad Z, Prewett P D, Davies G J. High-resolution two-photon polymerization: the most versatile technique for the fabrication of microneedle arrays[J]. Microsystems & nanoengineering, 2021, 7(1): 1-17.