毛细薄壁管(「专题笔谈」做好肉芽肿性肺疾病的病理诊断及鉴别诊断)

Posted 2023-05-30

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毛细薄壁管(「专题笔谈」做好肉芽肿性肺疾病的病理诊断及鉴别诊断)

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2020,43(12) : 1004-1008.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200703-00772

作者：冯瑞娥

单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院病理科

摘要

肉芽肿性肺疾病的诊断及鉴别诊断是日常临床工作中常常遇到的问题，包括一大组疾病，疾病谱广泛，病因多种多样，可以是感染性，也可以是非感染性，治疗截然不同，需要进一步鉴别诊断。有时诊断比较容易，更多的时候诊断比较困难，特别是肉芽肿病变常常是一些小活检标本，如支气管镜活检、穿刺肺活检、EBUS等，病变局限，极具挑战性。要做好肉芽肿性肺疾病的诊断及鉴别诊断，需要搞清楚肉芽肿性病变包括哪些疾病？这些疾病各有哪些临床及病理特征？当遇到肉芽肿病变时应该进一步做什么工作？如何检测病原菌，鉴别感染性及非感染性？诊断逻辑及流程等相关问题。这些问题病理科医生及临床医生都会遇到，虽然侧重点不同，都需要深入思考及掌握。本文就肉芽肿性肺疾病的疾病谱、诊断原则、一些重要病理特征的鉴别诊断意义、病原菌检测方法及选择等做一简单概括。

正文
肉芽肿性肺疾病的诊断及鉴别诊断是日常临床工作中常常遇到的问题，均需要病理检查，在肉芽肿性疾病中病理检查的作用有两方面，其一，需要病理明确是肉芽肿病变：在临床及影像上肉芽肿性疾病可有不同的表现，有些与肿瘤性疾病相似，特别是正电子发射计算机断层显像（PET-CT）上，肉芽肿性病变呈高摄取，标准化摄取值（SUV）类似恶性肿瘤，需要与肿瘤性疾病鉴别，如：结节病由于肺内多发沿淋巴道分布的结节及多发淋巴结肿大，高SUV值，PET-CT常提示淋巴瘤或转移癌；其二，是鉴别不同的肉芽肿疾病：肉芽肿性肺疾病包括一大组疾病，疾病谱广泛，病因多种多样，可以是感染性，也可以是非感染性，治疗截然不同，需要进一步鉴别诊断。其诊断及鉴别有时比较容易，如：肉芽肿伴干酪样坏死，抗酸染色阳性，从而做出结核感染的诊断。更多的时候诊断比较困难，特别是肉芽肿病变常常是一些小活检标本，如支气管镜活检、穿刺肺活检、EBUS等，病变局限，极具挑战性。要做好肉芽肿性肺疾病的诊断及鉴别诊断，需要搞清楚肉芽肿性病变包括哪些疾病？这些疾病各有哪些临床及病理特征？当遇到肉芽肿病变时应该进一步做什么工作？如何检测病原菌，鉴别感染性及非感染性？诊断逻辑及流程等等相关问题。这些问题病理科医生及临床医生都会遇到，虽然侧重点不同，都需要深入思考及掌握。关于这些方面内容专题探讨及指导性共识文献较少，需要引起关注。
对于病理科医生来说，要对肉芽肿包括哪些不同疾病及其病理形态特征了然于胸。除非因为标本太小，仅仅诊断肉芽肿病变是不够的；虽然结核在我国是常见的肉芽肿性疾病，但看到肉芽肿，就诊断（或不除外）结核，这种现象不能说没有，显然是不应该的。有些小标本，标本局限，难以仅仅依靠病理切片表现鉴别不同疾病，常常需要描述性诊断。在描述性诊断中，病理医生应尽可能挖掘肉芽肿以外具有鉴别意义的其他病变，这些病变可能不能单独做出某种疾病诊断，但具有提示某种疾病意义，需要在描述性诊断中说明，以便临床医生参考，结合临床其他线索综合诊断。
对于临床医生来说，当看到病理报告中，描述有“肉芽肿”这样的病变，实际上，就局限在一组需要鉴别疾病；也可以说，同时排除了一些疾病，有些疾病基本不出现肉芽肿，如：特发性肺纤维化（IPF）、IgG4相关性肺疾病、大多数的细菌感染等，所以基本不在考虑范畴了。当送检为小活检标本时，只等着病理医生做出明确哪种疾病的诊断的想法显然是不现实的。更多的时候，得到的是一个描述性病理报告。描述性报告也是病理报告的一种形式，更加考验临床医生专业水平。如果临床医生能够了解病理报告中描述的一些病理特征的鉴别诊断意义，会更有益于做出明确临床诊断。
本文就肉芽肿性肺疾病的疾病谱、诊断原则、一些重要病理特征的鉴别诊断意义、病原菌检测方法及选择等做一简单概括。

一、肉芽肿性肺疾病的概念
肉芽肿是以组织细胞及其衍生细胞为主，混有不同比例的各类炎细胞构成的结节状病灶。肉芽肿中的组织细胞，不同于其常见形态，表现为胞质较宽，边界不清、合体状，细胞核长圆形（鞋底状），类似上皮细胞，即所谓的“上皮样（组织）细胞”。肉芽肿不应与肉芽组织相混淆，后者是由新生薄壁的毛细血管及成纤维细胞构成，为组织损伤后修复。肉芽肿可伴或不伴有坏死。干酪样坏死，严格来说，是一种大体描述，因肉眼观察灰黄细腻，似干酪，而得名，显微镜下，坏死较彻底，呈均质红染颗粒状，是一种特殊类型的凝固性坏死。因多数情况下，病理医生不能看到肉眼表现，有时会尽量避免用干酪样坏死名称，以免引起临床误解，似乎特指“结核”。其实干酪样坏死除常见于结核感染外，也可见于一些真菌感染，并非结核独有表现。

二、肉芽肿性肺疾病的疾病谱
很多肺部疾病可出现肉芽肿病变（表1），其病因很多，包括感染性、非感染性，后者有免疫介导性、结缔组织病及血管炎性、粉尘或异物吸入、恶性肿瘤、药物反应以及其他原因不明疾病。这样一大组疾病，临床实际工作中，不能眉毛胡子一把抓，一般遵循先常见、后少见的原则。常见的感染性疾病有分枝杆菌感染及真菌感染，常见的非感染性疾病有结节病及过敏性肺炎。这4种疾病占了肉芽肿性肺疾病的绝大多数，只有排除了这些常见疾病再考虑其他少见疾病。
常见的感染性肉芽肿性肺疾病是分枝杆菌（结核及非结核分枝杆菌）及真菌感染。在我国，结核分枝杆菌仍然是感染性肉芽肿的常见病因，任何肉芽肿病变都需要考虑其可能性。肺部真菌病不同菌种的发病率，随着不同国家、地域及流行区而不同。笔者曾回顾所在医院15年组织标本特染病理诊断肺真菌病的不同菌种发病率，结果显示肺曲霉病最多见，其他依次为隐球菌病、毛霉病、组织胞质菌病、念珠菌病及伊氏肺孢子菌病等^〔^1〕。病理组织标本诊断的肺念珠菌病明显低于临床诊断^〔^2〕，推测可能与肺念珠菌病较多表现为支气管肺炎，临床送活检组织病理检查较少有关。
非感染性肉芽肿性肺疾病病种非常广泛，但常见的是结节病及过敏性肺炎。结节病病理以非坏死性肉芽肿为其病变特点，偶有少许纤维素样坏死。“非坏死性肉芽肿”并非结节病特有的病理表现，可见于多种疾病，包括感染性及非感染性，因此，结节病的诊断需要结合临床、影像及病理，在排除其他的肉芽肿性疾病后才能诊断^〔^3〕。除了非坏死性肉芽肿外，在病理上，结节病尚有一些其他形态特征对其诊断及鉴别非常有意义，需要病理医生在诊断中关注，有必要在描述性病理诊断中特别写明，供临床医师参考。如：病变常沿淋巴管分布，肉芽肿结节排列紧密，位于肺间质，结节周边有显著纤维组织增生及玻璃样变，可见多种包涵体（图1~4），如星状小体、schaumann小体、草酸钙结晶等。过敏性肺炎是一种肺对吸入的有机性或无机性抗原的变态反应性疾病。表现为细支气管炎、以细支气管为中心的富细胞性间质性肺炎、非坏死性松散的肉芽肿结节以及小灶状肺泡腔内机化。需要特别强调的是，其病变组织内主要以淋巴细胞及浆细胞浸润，嗜酸性粒细胞浸润并非其特点。

三、肉芽肿性肺疾病的病理诊断原则及一些病理特征的鉴别意义
肉芽肿性肺疾病的病理诊断，原则上，需结合病变分布特点、肉芽肿的形态及其伴随病变三方面综合考虑。
1.不同肉芽肿疾病在肺组织内的分布不同，了解肉芽肿的分布特征对其鉴别诊断非常重要（表2）。如：结节病沿淋巴道分布，继发性结核沿气道或随机分布。肉芽肿性病变的分布特征需要外科切除标本低倍观察。对于内科肺活检（如经支气管镜肺活检或穿刺活检的标本），由于组织较小，病理往往难以评价肉芽肿的分布特征，需要结合胸部CT。
2.肉芽肿的形态：结节病、慢性铍肺、结核病的肉芽肿结节上皮样细胞排列紧密，境界清楚。过敏性肺炎（图5）、热浴肺病，药物反应的肉芽肿结节上皮样细胞排列松散，有时仅见散在多核巨细胞。应当注意，免疫抑制患者的感染性肉芽肿上皮样细胞常常排列疏松，有时缺乏多核巨细胞，容易被忽略，特别需要临床医生在病理申请单中注明。
3.伴随病变：在肉芽肿性疾病中，除肉芽肿外，尚有一些其他伴随病变，如坏死、纤维组织增生、炎细胞（淋巴细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞等）浸润、血管炎、包涵体、异物等，不同疾病其常见伴随病变不同，对鉴别诊断非常有帮助。本文把常见具有鉴别意义的病理组织学特征及其诊断意义列表（表3），希望对病理医生诊断及临床医师阅读病理报告有所帮助。

四、肉芽肿性肺疾病病原菌检测方法及选择
病原菌的检测对感染性肉芽肿性肺疾病的确诊非常重要。病理组织活检标本病原菌的检测方法包括：组织培养、病理切片组织化学特殊染色（以下简称特殊染色）、原位杂交、PCR及宏基因测序等分子生物学技术。
组织培养是检测病原菌的传统方法，并可同时进行菌型鉴定及药物敏感试验，指导临床用药。原则上，所有拟诊或可疑感染性疾病或肉芽肿性疾病的患者，术中均应送组织培养。但实际临床工作中，或由于病例不典型，或术前没有考虑到感染性及肉芽肿性疾病等原因，术中没能送组织培养，临床实际中组织培养的送检率并不高。常常是病理切片出来后，才发现是肉芽肿性病变，此时，唯一可用的是4%甲醛溶液固定石蜡包埋组织。另外，组织培养时间较长、有些菌种培养的阳性率较低也限制其临床应用。
病理切片特殊染色是利用病原菌的理化特征，用组织化学方法更好显示病原菌，利于观察。特殊染色价格低廉、操作简单、时间短。肉芽肿病变常见的病原菌-分枝杆菌及真菌体积较大，特殊染色后光学显微镜即可观察。Nazarullah等^［^4］回顾性分析美国的226例肉芽肿性肺疾病，在诊断方法上，83%的真菌感染是由特殊染色诊断的，52%为培养诊断，其中42%为特殊染色阳性/培养阴性；分枝杆菌感染中，29%由抗酸染色诊断，73%由培养诊断，对于分枝杆菌的诊断，培养优于特殊染色；相反，特殊染色真菌感染的诊断率明显高于培养，提示要重视特殊染色在肺部真菌病中的诊断意义。原则上，只要条件允许，所有的肉芽肿性病变均应做特殊染色排除感染的可能性。选择病变典型、伴有坏死的1~2个蜡块做特殊染色。染色方法选择：常用的抗酸染色（妻尼染色）显示分枝杆菌。真菌的染色方法较多：如六胺银、高碘酸-雪夫试剂法（也称PAS染色）、黏液卡红染色等。每位病理医生偏好可能有不同，有偏好六胺银染色，也有偏好PAS染色。六胺银与PAS染色在显示真菌方面各有利弊，六胺银染色，利用真菌胞壁的多糖类物质的醛基还原六胺银，真菌呈黑色，但组织内网状支架、一些坏死的组织碎片也会有同样着色，需要与真菌鉴别（图6）。PAS染色时，真菌胞壁的多糖类物质的醛基与无色复红结合，生成紫红色的新复红复合物，真菌呈紫红色，但组织内黏液及糖原也会呈紫红色着色（图7），特别是在黏液内真菌，影响观察。推荐抗酸染色、六胺银染色、PAS三种方法联合应用。如可疑隐球菌感染，可加做黏液卡红染色，隐球菌黏多糖荚膜呈阳性，有益于诊断。会诊肉芽肿性病变，最好同时送4~5张白片以备做特殊染色。
组织切片可以做PCR及宏基因组测序等分子生物学方法检测病原菌，敏感度高，可以提高诊断率。宏基因组测序可以一次检测几十多种病原菌，特别是对少见菌型及混合型感染等，有其他方法无法比拟的优点，但相对费用较高。对于临床高度可疑感染性疾病，特别是特殊染色阴性，可以送PCR及宏基因组测序。需要注意：病理切片的固定、包埋及切片过程均非无菌操作，可能受到环境中微生物污染，出现假阳性。对于PCR及宏基因组测序的结果，需要综合考虑患者临床表现、病理组织反应、检出病原菌的序列数等综合评价其临床意义。

五、肉芽肿性肺疾病需要多学科综合诊断及鉴别
肉芽肿性肺疾病的精准诊断离不开临床、影像、病理的多学科紧密配合，乃至建立多学科的团队。由于肉芽肿性肺疾病上述的特点，对于小活检标本，无论病理医生多么努力，单独依靠病理组织形态，大多数的病例可能无法精确的鉴别到某种疾病。如：非坏死性的肉芽肿可以是结节病也可以增殖性结核，抗酸染色阴性，也无法鉴别。对于评判肉芽肿性病变在肺内的分布特点，胸部CT更是有病理无法比拟的优势，即使是开胸肺活检标本，对于弥漫性肺部病变，仍然非常局限，更别说一些活检小标本。胸部CT，特别是HRCT，可以全面观察整个肺部，相当于全肺大体标本。无论是临床及病理医生都非常有必要了解基本胸部CT知识，并辅助于临床工作中。患者临床表现、用药史、职业接触史等对疾病的鉴别重要意义无需赘述。再次强调，如果患者有激素、免疫抑制剂等用药史，HIV感染等免疫损伤情况，一定要在病理申请单注明，这些患者的感染性肉芽肿形成不良、非常松散、或缺乏多核巨细胞，甚至不能形成肉芽肿，容易被漏诊。对于有这种病史的患者，任何炎症性病变，病理医生都应加做特殊染色，无论有无肉芽肿。笔者在临床中就曾遇到，免疫损伤患者或NTM感染，病理切片上只表现中性粒细胞、淋巴细胞及组织细胞浸润及坏死，并无肉芽肿形成，但抗酸染色阳性（图8~11）。
总之，肉芽肿性肺疾病是常见的一组肺部疾患，其病理学诊断需要考虑病变的分布特点、肉芽肿结节本身的形态及其伴随病变等，并结合临床及影像特点综合判断，需要病理科、呼吸科及影像科的通力合作，取长补短，以及各专科知识相互学习借鉴，才能更好做好肉芽肿性肺疾病的诊断及鉴别诊断。

参考文献（略）