桂酸苯乙酯(亲电金属催化烯丙基C-H胺化交联生成叔胺)

Posted 2023-05-30

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桂酸苯乙酯(亲电金属催化烯丙基C-H胺化交联生成叔胺)

亲电金属催化烯丙基C-H胺化交联生成叔胺

文章出处：Siraj Z. Ali, Brenna G. Budaitis, Devon F. A. Fontaine, Andria L. Pace, Jacob A. Garwin, M. Christina White. Allylic C-H amination cross-coupling furnishes tertiary amines by electrophilic metal catalysis. Science 2022, 376, 276-283.

摘要：末端烯烃与仲胺分子间的交叉偶联形成复杂的叔胺，这是药物合成中的一个共同基序，仍然是化学合成中的一个主要挑战。在非定向、亲电性金属催化的胺类反应中，碱性胺亲核试剂倾向于结合并抑制金属催化剂。作者认为，一种将胺类亲核试剂的释放与催化剂偶联在一起的自调节机制可以在不抑制金属介导的杂化碳-氢裂解的情况下实现功能化。在这里，作者报道了一种Pd(II)催化的烯丙基碳-氢胺交叉偶联反应，以48个环和非环仲胺(10个医药相关核)和34个末端烯烃(具有亲电功能)为特征，合成81个叔烯丙基胺。包括12个药物化合物和10个复杂药物衍生物，具有良好的区域选择性和立体选择性(线性：支链的比例 > 20: 1，E: Z的比例 > 20: 1)。

胺是小分子疗法中最常见的结构之一，估计43%的候选药物含有脂肪族胺，其中60%是三级胺。它们的经典合成方法包括烷基卤化物的亲核取代反应，相应的醛或酮的还原胺化反应，以及E-烯丙醇、乙酸酯或碳酸盐的Tsuji-Trost烯丙基胺化反应。虽然通过这些方法可以很容易地合成简单的叔胺(例如肉桂醛衍生的烯丙基胺)，但更复杂的胺需要合成预氧化的、不稳定的试剂和更定制的、依赖底物的方法(图1A)。对于线性的、脂肪族胺(制药和农用化学品中的主要结构)，预功能化偶联剂(如醛)通常来自末端烯烃。在末端烯烃上添加胺为这些重要化合物提供了一条直接途径，这些化合物使用坚固的商业化的构筑基元。串联自由基介导的烯烃功能化消除过程的进展突出了烯烃-胺偶联的优点。金属介导的烯丙基C-H胺化提供了一种正交的方法，在那里可以实现对反应性、选择性和官能团兼容性的更大的控制。

亚砜-恶唑啉-钯(II) [SOX·Pd(OAc)2]烯丙基C-H胺化反应通过π-烯丙基-Pd(SOX)中间体进行，显示出促进烯丙基C-H与C-N交叉偶联的能力，具有高反应活性(片段偶联条件)和高区域和立体选择性(线性：支链的比例 > 20: 1，E: Z的比例 > 20: 1)的未激活末端烯烃和N-三氟乙烯(Tf)伯烷基胺生成受保护的仲烯丙基胺(图1A)。这种金属促进的分子间C-H胺化通常局限于具有一个或多个吸电子基团与氮共价结合的胺源[如Tf、甲苯磺酰(Ts)和2,2,2-三氯乙氧基磺酰(Tces)]，需要进一步的合成操作来生成叔胺。在高浓度下，未受保护的碱性脂肪族胺与亲电金属结合，并可能减少它们和/或抑制催化循环中的关键步骤，如分子间C-H活化(图1A)。在目前的研究模式下，吸电子基团不能在不使仲胺失活的情况下以共价附着在仲胺上，从而使C-H胺化生成复杂的叔胺成为一个未解决的问题。在这里，作者揭示了在亲电金属介导的C-H活化催化中，碱基胺与末端烯烃分段偶联的一般策略，以制备出具有制备反应活性、> 20: 1的线性选择性、E-选择性和正交范围的复杂叔烯丙基胺(图1A)。

受交叉偶联和光氧化还原催化的最新进展的启发，在低浓度下生成反应中间体，以利用非生产和生产途径之间的速率差异，作者试图确定在亲电金属介导的C-H裂解催化下，胺亲核试剂的缓慢释放机制。建立了SOX·Pd(OAc)2烯丙基C-H胺化反应的机理，包括亲电Pd(II)介导的杂化C-H裂解制备阳离子对烯丙基Pd(SOX)配合物，然后进行功能化反应和醌介导的Pd(0)再氧化反应。SOX·Pd(OAc)2与N-三丙胺的胺化反应是在仲胺(10%)存在的情况下进行的，而化学计量的仲胺则停止了催化作用，这支持了低浓度的游离胺对C-H裂解的抑制作用。Lewis酸，如三氟化硼(BF3)，已经被利用为瞬态保护基团，在亲电金属催化反应中，在远程功能下屏蔽胺；然而，它们调节官能化胺的能力尚未探索。虽然BF3胺配合物不能进行容易的去质子化，但在高温下，它们水解得到四氟硼酸胺(HBF4)盐。作者假设醌介导的Pd(0)氧化过程中生成的羟基酚和/或更碱性的叔胺产物可能作为碱，在原位脱质子胺-HBF4盐生成低浓度的游离胺亲核试剂，受催化剂负载量的调节(图1A)。

胺BF3配合物对二氧化硅色谱和空气稳定，为二级胺的净化和存储提供了一个很好的方法。作者首先检测了(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2胺交叉偶联的4-苯基哌啶(化合物1)作为胺-BF3配合物，与商业化的烯丙基环己烷(化合物2)，一种未激活的烯烃，在片段偶联条件下(每个配体均为1倍当量)，观测到叔胺作为盐的令人满意的产量，经基本检测，被分离为胺化合物3 (图1B，第1行)。磷酸二丁酯(dbp)是一种Brønsted酸添加剂，在亚砜-Pd(OAc)2催化下可以提高烯丙基功能化反应的活性，添加该添加剂可以使化合物3的产率提高74%(第2行)。在0.25-0.5倍当量的酸负载下，反应活性提高了83% (第3行)；然而，对某些底物来说，过烷基化是值得注意的，并且可以用较低的酸负载来抑制。与化合物1的原位BF3络合反应具有相同的效率(第4行)。与胺型HBF4盐的反应过程一致，在较低的酸负载下，化合物1·HBF4与化合物1·BF3的产率相当(第5行)。对替代胺盐的探索表明，虽然盐酸(HCl)的盐酸盐的效果不明显，但含有弱配位制衡离子[三氟乙酸盐(TFA)、Ts和dbp]的盐酸盐具有较好的产率，表明随着进一步的开发，它们可能用于这一策略。预期的是，在标准条件下使用化学计量的游离胺化合物1不能得到观测到的产物，而亚化学计量的化合物1 (0.1倍当量)和化合物1·BF3 (0.9倍当量)可以得到类似产量的产物3 (第6和7行)。在所有检查烯丙基C-H胺化交叉偶联(AACC)的情况下，在空气和水分开放的条件下使用每个交叉偶联配体的1倍当量的化合物，可获得纯区域-(线性：支链的比例 > 20:1)和立体异构体(E: Z的比例 > 20: 1)叔烯丙基胺产品的制备产量。这些结果与通过串联烯烃功能化消除途径进行的烯丙基胺化形成对比，这强调了金属介导的烯丙基C-H胺化的高反应性和选择性。

图1

环胺占药品含氮基团的59%。脂肪族叔胺候选药物中发现的5种最常见的仲胺在交叉偶联化学计量下(1倍当量的胺，1倍当量的烯烃)与未激活末端烯烃化合物2发生AACC催化反应(图2A)。虽然由于过烷基化，未取代的吡咯烷和哌啶亲核试剂表现出适度的胺化反应(化合物4和11)，但不同官能团环上的取代反应可提高反应产率(化合物5-10和12-15)。醚、酯和乙酸酯在这些杂环的远端和/或近端位置都是兼容的，这表明Lewis碱性氧官能不会对胺BF3络合产生负面影响(化合物5-8和14)。α-取代哌啶类和吡咯烷类化合物一般能以制备级的产率得到叔胺，显示对氮近端空间体积增加的耐受性(化合物8、9和13-15)。尽管苯基相对于甲基具有更大的空间体积，2-苯基吡咯烷与未活化烯烃和活化烯烃的2-甲基相比，能获得更高的叔胺产物产率(化合物13a和13b同化合物15a和15b比较)。这种烯丙基胺化反应具有很高的化学选择性，其内部烯烃不反应，并且可以与亲核试剂(化合物10)以及烯烃交叉偶联配体(化合物46和47)结合。拓扑结构复杂的生物碱核，莨菪烷，以及中等杂环氮丙烷和偶氮烷与烯烃化合物2交叉偶联可以得到有效产量的产物(化合物16-18)。最后，含有低键解离能(BDE)的苯基α-氨基C-H键的环胺，如四氢异喹啉和异吲哚啉，在这种氧化的二电子过程中在氮上被官能团化(化合物19和20)。

接下来，作者研究了具有Lewis碱性杂原子功能的环仲胺亲核试剂，这为BF3络合或Pd(II)配位引入了竞争位点。空质氧的碱性不如氮，不抑制络合作用：BF3吗啉以及双取代类似物(抗真菌药阿莫洛芬、fenopimorph和trimorph的核心结构)成功地进行了反应，并获得了可制备的产率(化合物21和22)。哌嗪是药物化学中第二常见的叔脂族胺，常在N1和N4位上含有芳基和/或烷基取代基。在N-芳基哌嗪中，仲脂族胺在弱碱性叔苯胺的存在下优先络合。几种N-芳基哌嗪，包括那些被嘧啶取代的、卤代芳烃和苯并噻吩官能团，通常是有效的亲核试剂，可以看到它们与未激活的末端烯烃化合物2交叉偶联(化合物23-26)。在对含有碱性叔脂族胺的N-烷基哌嗪类化合物的研究中，二苯基甲基哌嗪烯丙基功能化得到产物27，产率较高，而空间阻位较低的苄基哌嗪没有交联产物。哌嗪类亲核试剂，如苯基磺酰哌嗪及其七元环同系物，能分别以56%和74%的产率获得化合物28和29的理想产物。HBF4类胺盐与BF3类胺盐(化合物9、21、26、38、43、51、69和71)的产率大致相同或降低；然而，在HBF4反应中，化合物24和25的二烯生成被抑制，导致产率增加。

作者随后研究了无环仲胺亲核试剂，它们可能面临额外的挑战，因为它们更容易被β-氢化物消除。N-甲基苄胺是一种常见的药效基团，无论苄基部分的电子取代如何(化合物30-32)，都能很容易地进行BF3络合，并获得良好的交叉偶联产率。苄基部分与苯乙酯或对空间要求高的环己基交换得到的叔胺产物具有类似的产率(化合物33和34)。用N-丙基取代N-甲基部分也能以有效的产率得到偶联产物35。二甲胺(一种小的大宗商品化学品和药物化合物中普遍存在的二甲胺基的前体)与二烷基化季胺盐作为副产物，使交叉偶联叔胺产品36的有效产率为34%。虽然伯胺BF3亲核试剂在AACC催化下可以生成二烷基化产物，但这种反应性可以用来生成对称的叔胺：1倍当量的乙胺BF3与2倍当量的烯丙基苯反应，得到了平滑肌弛缓剂alverine的烯丙基前体化合物37。

接下来，作者使用了两种最具医学意义的胺，即哌啶和吗啉，来探索与其它获取叔胺方法相比，烯烃的通用性和正交官能团相容性(图2B)。在Hofmann烷基化反应中，碱性仲胺取代Csp3中心的离去基团(比如卤素和磺酸盐)和环氧基团，从而得到叔胺的先例有很多。在AACC催化下，大部分的碱性胺作为盐被钝化，通过在烯丙基端形成化学选择性的C-N键来保持这种功能(化合物38、39和40)。在带有末端环氧化物的底物中，C-H烯丙基胺化产物40与环氧化物开环产生的dbp副产物一起形成。值得注意的是，在dbp较低的情况下(5%)切换到HBF4协议，能以87%的产率中获得化合物40，尽管之前有胺类HBF4盐作为环氧化物开环聚合过程的催化剂。

远端羰基功能与AACC催化的氧化条件相适应，通常与仲胺反应，在还原或自由基基胺化方法中难以维持。含醛、酮、乙酯和gem二甲酯等官能团的烯烃产率较高(化合物41-44)。一种具有Weinreb酰胺功能的烯烃，具有一个立体中心，一种有吸引力的合成手段，得到手性偶联产物45，可以进一步细化。

易于氧化的官能团也与氧化AACC催化相容。含有远端π官能团的底物，如香茅醛衍生的内部烯烃和内部炔，以对末端烯烃具有高化学选择性及有用产率得到所需产物46和47。含无保护的仲苯基醇和伯苯基醇的烯烃，已知在Pd(II)催化下进行氧化，成功地得到了胺化产物48和49，且未检测到羰基产物。苯酚是Pd(0)催化的烯丙基取代反应的亲核试剂，它是相容的，唯一观测到的产物是烯丙基胺化合物50。具有酸不变性功能的烯烃，如远端四氢吡喃醚和密集功能化的糖，在AACC催化的温和酸性条件下是稳定的，能以可制备的产率得到化合物51和52。

烯丙基苯烯烃在较低(±)-MeO-SOX·Pd(OAc)2负载(5 mol.%)条件下进行AACC催化反应，反应时间较短(12或24小时)。富电子、电子中性和缺电子烯丙基苯衍生物均能得到烯丙基叔胺产物，产率极好(化合物53-57)。在药物中常见的杂环基序，如苯并噻吩、香豆素和吲哚(如烯丙基苯容易获得，但肉桂醛不易获得)，能以良好的产率得到烯丙基胺产物(化合物58-60)。总的来说，这种AACC催化的温和氧化性质为Hofmann烷基化、还原胺化、烯烃功能化和烯丙基取代合成烯丙基叔胺提供了一种正交方法。

图2

接下来，作者评估了这种烯丙基C-H胺化交叉偶联直接构建叔胺类药物的能力(图3A)。从商业化的环苯胺碎片和烯丙基苯入手，通过AACC催化能以有用的产率得到钙拮抗剂桂利嗪(化合物61)和氟桂利嗪(化合物62)。烯丙基胺类抗真菌药物naftifine(化合物63)和已知类似物(化合物64和65)在容易获得的N-甲基苄胺与烯丙基芳香化合物的交叉偶联中具有较高的产率。进一步展示了与传统亲电试剂相比，对末端烯烃具有显著的化学选择性，将吗啉与具有反应性的氯化苄亲电试剂的末端烯烃交叉偶联得到烯丙基胺化合物66，产率为80%。随后的取代，引入乙硫醇部分，可以简化合成实验抗肥胖化合物67，大约只需一半的步数，总产率是之前还原胺化路线的两倍(图3同图1A比较)。

将哌啶或哌嗪与另一个具有弹性的3或4碳链的杂环或芳香基团连接是许多精神医学药物的特征。通过将嘧啶哌嗪BF3交叉偶联成相应的烷基化亚胺烯烃，然后氢化，合成了抗焦虑药物类的丁螺酮(化合物68)、伊哌酮(化合物69)和环己哌酮(化合物70)。该方法可快速合成临床用的抗精神病药物阿立哌唑(化合物71)及其类似物(化合物72)，具有明显的邻烷基化羟基二氢喹啉酮亲电试剂的官能团耐受性。五氟醚(化合物73)是一种临床用的二苯丁基哌啶类抗精神病药，此外还通过AACC催化-加氢序列得到有效的产率。胺化反应与带有可电离的叔苄基保护醇的哌啶亲核试剂进行得很顺利，并提供了易于烯烃异构化的产物。

许多药物或其衍生物含有二级胺，可用于晚期烯丙基C-H胺化与烯丙基药物片段交叉偶联，在医学相关环境中快速提供复杂的三级胺(图3B)。5-羟色胺再摄取抑制剂帕罗西汀、氟西汀和诺喹硫平很容易通过4碳连接物与丁螺酮和坦螺旋酮片段交叉偶联，以有用的产率得到化合物74、75和76。止咳药右美沙芬作为仲胺与烯丙基雌酮衍生物偶联，以64%的产率得到化合物77。将世界卫生组织(WHO)基本药物氯吡格雷的胺片段与一种烯丙基乙酰水杨酸衍生物交叉偶联得到化合物78。

AACC催化也很适合于药物类似物的权宜之计的合成。Debio-1452是一种临床试验中的抗生素，在N-甲基苯并呋喃胺与烯丙基二氢萘-吡啶酮的交叉偶联中很容易被合成为Boc-脱氧debio-1452类似物。四氢吡啶和吡咯烷衍生物(化合物80和81)也能被合成，进一步强调了该方法对末端烯烃与内部烯烃的高化学选择性。另外，debio-胺-N-甲基苯并呋喃基片段可容易地与其它烯烃偶联，包括广谱抗生素泰二唑的烯丙基化衍生物(化合物82)。这些叔胺类药物及其衍生物通过AACC催化，使用一种催化剂和强劲的胺和烯烃偶联配体，在大气条件下，易于进行高通量、基于片段的药物发现活动。

图3

机理研究集中于确定对烯丙基-Pd[(±)-MeO-SOX]中间体如何在胺类BF3亲核试剂的作用下进行功能化(图4)。胺BF3配合物与环境水在高温下水解得到胺HBF4和胺硼酸配合物(化学计量比为3: 1)。为了研究一种胺基HBF4盐作为中间体，作者通过质子核磁共振(1H NMR)定量分析，监测了胺基BF3 (1·BF3)、胺基HBF4 (1·HBF4)和烯丙基C-H胺化产物(3·HX)在反应中的量随时间的变化(图4A)。最初，1·BF3被稳定消耗，1·HBF4迅速形成。只有当1·HBF4形成量可观(约20-30%)后，才会形成3·HX产物。在反应结束时，叔胺产物3主要是一种胺类HBF4盐，它可以抑制有害的过烷基化和产品的胺定向钯化。接下来，作者试图确定在催化循环中1·HBF4生成自由胺亲核试剂1的机制。气相色谱-质谱(GC-MS)分析表明，反应早期形成了微量甲基酮，这与Wacker烯烃氧化将Pd(II)还原为Pd(0)一致(图4C)。Pd(0)被醌氧化提供了羟基酚碱，可以脱质子化1·HBF4引发胺基功能化。与此一致的是，可以使用Pd(0)预催化剂，并以相当的产率得到产物3。引发后，质子从1·HBF4转移到更碱性的叔胺产物3可能是亲核试剂的另一种缓释机制。虽然没有直接检测到游离胺亲核试剂1或叔胺产物3，但它们参与催化作用的初始速率分别增加了10倍和7倍，分别体现在当使用催化量(10 mol .%)的化合物1或3a时，24小时的产率增加(图4B)。催化仲胺反应速率的提高有利于提高反应效率：初步研究表明，该催化剂能够降低催化剂负载(由10 mol .%降为5 mol.%)，并保持可制备的产率。虽然10 mol.%的游离胺化合物1是有益的，但在20 mol.%的化合物1时，可以观测到产物产率的大幅下降，这可能是由于催化剂抑制的结果。AACC催化的关键是催化剂与游离胺生成的偶联，在任何给定的时间，催化循环中游离胺的上限都在10-20%之间。作者认为，这一策略可广泛应用于其它以碱性胺为亲核试剂的金属亲电反应。

图4