格氏试剂和环氧氯丙烷反应(巴斯夫上市的首个新型异丙醇三唑类杀菌剂-氯氟醚菌唑)

Posted 2023-05-29

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格氏试剂和环氧氯丙烷反应(巴斯夫上市的首个新型异丙醇三唑类杀菌剂-氯氟醚菌唑)

世界农化网中文网报道：氯氟醚菌唑(mefentrifluconazole) 是由巴斯夫发现并开发的首个新型异丙醇三唑类杀菌剂，填补了继2002年硅氟唑上市之后无三唑类杀菌剂新品上市的空白。化学结构独特、产品性能优异、环境相容性友好，是病害防治和抗性管理的重要工具，是巴斯夫具有划时代意义的新产品，并已在全球60多个国家的40多种作物上展开登记，2018年在韩国率先上市。

作用机理

● 与其他三唑类杀菌剂一样，氯氟醚菌唑为C14-脱甲基化抑制剂，通过阻止麦角甾醇的生物合成，抑制细胞生长，破坏菌体细胞膜功能。与其他三唑类杀菌剂不同的是，其分子中含有的异丙醇基团，使其能从游离态自由旋转与靶标结合成为结合态，减少病菌突变，延缓抗性的产生和发展，因此，其对多种抗性菌株始终保持高效，可以解决常规三唑类杀菌剂不能解决的抗性问题，将为种植者提供病害防治和抗性治理的新工具。

主要特点

杀菌谱广：氯氟醚菌唑与其它三唑类杀菌剂相比，杀菌范围更广，对苹果、玉米、番茄和葡萄等作物上的褐斑病、斑点落叶病、炭疽病、玉米大斑病、番茄早疫病和辣椒炭疽病、白粉病、锈病等60多种难以防治的真菌病害，都有很高的防治效果。

治病彻底：氯氟醚菌唑具有很好的内吸传导性，药剂可被植物的根茎叶吸收，并传输到植株的各个部位，将病菌杀死，对60多种植物真菌病害都有很好的预防和治疗作用，治病更彻底。

活性更高：氯氟醚菌唑含有独特的异丙醇基团，非常灵活地从游离态自由旋转与靶标结合成为结合态，很好地抑制壳针抱菌的转移，减少病菌突变，杀菌活性更高，治病效果更好。

持效期长：氯氟醚菌唑与其它三唑类杀菌剂一样，具有内吸传导性，对病害兼具预防、治疗和铲除作用，速效性好，持效期更长。

使用方便：氯氟醚菌唑由于具有很好的内吸传导性，能被植物的根茎叶吸收，因此，不但可用于喷雾，也可用于拌种和土壤处理。

毒性更低：氯氟醚菌唑拥有较好的环境特性，其对哺乳动物、蜜蜂等毒性较低，安全性较高。是生产无公害农产品的首选药剂。

无抗药性：氯氟醚菌唑虽然是三唑类杀菌剂，但是在结构上又与其它三唑类杀菌剂不同，是一种全新结构的杀菌剂，与其它杀菌剂无交互抗性，是病害抗性治理的首选药剂。

具有优异的生物性能：氯氟醚菌唑表现出优异的生物性能，帮助全球种植户提升作物活力，提高作物产量和品质。

合成

合成路线一：由4-氟-2-三氟甲基苯乙酮与4-氯苯酚在碱性条件下发生取代反应生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，再与三甲基锍碘化物或三甲基锍甲基硫酸盐发生环氧化反应，生成2-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-甲基环氧乙烷，与1,2,4-三氮唑在碱性条件下发生开环反应得到氯氟醚菌唑。

合成路线二：由1-溴-4-氟-2-三氟甲基苯在碱性条件下与4-氯苯酚发生取代反应，生成1-溴-4Chemicalbook-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯，在异丙基氯化镁或氯化锂作用下，与乙酰氯发生反应，生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，再与液溴发生取代反应，生成2-溴-1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]乙酮，然后与1,2,4-三氮唑在氢化钠作用下发生取代反应，生成1-[4-(4-氯苯氧基)-2-三氟甲基苯基]-2-[1,2,4]-三唑-1-基乙酮，再与甲基溴化镁发生格氏反应，得到氯氟醚菌唑。

合成路线三：由4-溴-2-三氟甲基碘苯与异丙基氯化镁生成格氏试剂，与乙酰氯反应生成4-溴-2-三氟甲基苯乙酮，再与三甲基锍碘化物反应生成2-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-2-甲基环氧乙烷，与1,2,4-三氮唑在碱性条件下发生开环反应，生成1-(4-溴-2-三氟甲基苯基)-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，再与双(频哪醇合)二硼发生反应得到1-[2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环)-2-基]-1-甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇，加入双氧水氧化得到3-三氟甲基-4-[1-甲基-1-羟基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙基]苯酚，最后在碱性条件下与4-氯氟苯发生醚化反应，生成氯氟醚菌唑。

这3条合成路线，路线二和路线三反应过程相对较长，多步涉及危险工艺（如格氏反应等），产生“三废”量大，总收率相对较低。路线一所用原料易得，反应条件温和，路线短，收率高，合成成本低，是相对比较适宜的工业化路线。

登记

2016年起，巴斯夫陆续向欧盟、美国、加拿大、墨西哥、巴西等国家和地区，以及亚洲主要市场递交登记申请。

2018年，氯氟醚菌唑在韩国取得登记，并率先上市。

2019年6月，氯氟醚菌唑作为减风险农药在美国获准登记。

2019年6月11日，氯氟醚菌唑原药在澳大利亚取得登记；同年7月1日，75.0 g/L氯氟醚菌唑SC（商品名：Belanty）在澳大利亚登记，用于防治苹果树黑星病（Venturia inaequalis）、葡萄白粉病（Uncinula necator）。

2019年，巴斯夫也向新西兰环保局申请进口Revystar（100 g/L氯氟醚菌唑+50 g/L氟唑菌酰胺）。氯氟醚菌唑将成为新西兰登记的新有效成分；而氟唑菌酰胺亦已在新西兰登记，商品名为Systiva、Adexar、Sercadis。

2019年，加拿大有害生物管理局（PMRA）建议登记基于氯氟醚菌唑的6个新杀菌剂产品。其中，包括4个单剂Lenvyor、Cevya、Maxtima、Relenya和2个复配产品BAS 752 RC（氯氟醚菌唑+氟唑菌酰胺）、Belyan（氯氟醚菌唑+氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯）。

2019年，巴斯夫宣布在哥伦比亚上市氯氟醚菌唑产品Belanty。该产品不仅防治水稻病害，而且可以减少用水、提高水稻产量。

2020年1月7日，巴斯夫欧洲公司在我国登记了基于氯氟醚菌唑的4个产品：97%氯氟醚菌Chemicalbook唑原药（低毒）、400g/L氯氟醚菌唑SC（低毒）、400g/L氯氟醚·吡唑醚酯SC（低毒；200g/L氯氟醚菌唑+200g/L吡唑醚菌酯）、240g/L氯氟醚·吡唑酯EC（低毒；100g/L氯氟醚菌唑+140g/L吡唑醚菌酯）。

2012年7月12日，巴斯夫农业公司在我国申请了氯氟醚菌唑的化合物专利。其授权公告号为：CN103649057B；发明名称：杀真菌的取代的2-[2-卤代烷基-4-苯氧基苯基]-1-[1,2,4]-三唑-1-基乙醇化合物。该专利将于2032年7月11日到期，其在欧洲（EP2731935B1）等地的化合物专利也将于2032年7月到期。

总结

氯氟醚菌唑是巴斯夫具有划时代意义的新产品，是三唑类杀菌剂中的一匹黑马，其市场将领先于该领域中的龙头产品。它的上市，填补了近10年来无三唑类杀菌剂新品上市的空白，也将进一步丰富巴斯夫的产品组合，极大地提升巴斯夫在杀菌剂市场的全球地位。