松萝酸(乳腺癌的分子生物学治疗进展)

作者：纪光伟 武汉钢铁（集团）公司第二职工医院普通外科来源：肿瘤资讯

2015年1月,美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中提出了“精准医疗计划”(Precision Medicine Initiative, PMI)。随后,白宫发布文件正式启动了“精准医疗计划”，使精准医疗成为了热门话题。

精准医疗(Precision Medicine)又称个性化医疗(Personalized Medicine) 或个体化医疗(Individualized Medicine)，与传统的循证医学的概念不同，精准医疗强调不同个体之间存在的差异，倡导针对患者的疾病成因进行分子水平的分析，并针对患者个体情况制定个性化的诊疗方案，以达到精准治疗的目的。

乳腺癌已成为中国女性发病率最高的恶性肿瘤，2015年乳腺癌新发人数预计为268，600人，而死亡人数达到69，500人，而预计美国2015年妇女将发生大约231,840例新侵袭性乳腺癌，死亡人数达到40,290例［1］。预计到2021年，中国乳腺癌患者将高达250万［2］。 因此，开展乳腺癌的精准医疗研究，对于提高治疗效果，减少乳腺癌的死亡，提高生存率是有着积极意义的。

1乳腺癌的分子分型

乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，一方面表现在在不同类型的肿瘤之间，或同一肿瘤内部之间的差异，另一方面，在组织病理分型、免疫组织化学特征的分型和基因表达谱的分子分型上也有不同。

2013年，在瑞士的圣加仑国际乳腺癌会议将乳腺癌分为：luminal A型(ER＋，PR≥20%，HER2－，Ki-67<20%)；luminal B型(ER＋，PR<20%和/或HER2＋和/或Ki-67≥20%)；HER2过表达型(ER－，PR－，HER2＋)；基底样型(ER－，PR－，HER2－)[3]。

在临床上，一般将三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer TNBC）、HER-2阳性乳腺癌和Luminal B型（HER-2阴性）乳腺癌称为难治性乳腺癌。各亚型乳腺癌有着独特的肿瘤生物学特征及治疗策略。内在亚型具有不同的基因表达和突变情况，以及不同的预后和对治疗的反应。通过基因组的研究，可以为这类患者寻找到更为有效的药物，达到精准治疗的目的。

2 TNBC的治疗

TNBC约占全部乳腺癌的10%～20%，是一组异质性很高的混合型乳腺癌［4～6］，好发于年轻患者[5]，多为高级别肿瘤，具有较高的复发风险和较高的死亡率，通常在诊断3～5年内死亡[4、7]。TNBC由于缺乏激素受体（HR）和HER2表达，内分泌治疗和抗HER2治疗无效，目前细胞毒化疗是主要的治疗措施，寻找新的靶向治疗药物，成称为人们努力的方向。

2.1 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶 [Poly(ADP-ribose) polymerases，PARP]抑制剂：

研究发现，TNBC与BRCA基因突变有关，TNBC患者BRCA 1/2的突变率明显高于其他乳腺癌。BRCA1/2基因突变后，基因的DNA损伤而导致肿瘤的发生，PARP抑制剂可以定向修复癌症患者有损伤的DNA，而达到治疗的目的。美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了PARP抑制剂——奥拉帕尼（Olaparib）用于治疗BRCA突变引起的晚期卵巢肿瘤，也可能为TNBC的治疗提供一种新的方法，更多的与TNBC相关的临床试验正在进行中[8]。

2.2 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂：

大约50%以上的TNBC可出现EGFR的过度表达[9]。ECFR的信号传导通路与肿瘤的增值、侵袭和转移密切相关，

TBCRC 001随机II期研究结果提示，对IV期TNBC患者应用西妥昔单抗联合卡铂治疗的效果优于西妥昔单抗。EGFR信号通路的分析表明，大多数TNBC参与EGFR信号通路的激活，而西妥昔单抗阻断EGFR通路的表达仅占少数，提示EGFR通路激活可能有其他替代机制[10]。Zhang等[11]的I期研究，用QLNC120治疗HER2过表达的晚期乳腺癌患者，这是一种新的EGFR和HER2激酶抑制剂，研究发现，QLNC120抗肿瘤活性与有关HRAS突变，结果显示，QLNC120用于HER2过表达晚期乳腺癌抗肿瘤治疗，具有良好的耐受性和安全性。

2.3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）抑制剂：

mTOR磷酸化与TNBC病人的预后有关。Ebrahim等[12]研究发现，松萝酸在一组不同的乳腺癌细胞系中，可诱导癌细胞的自噬，提示mTOR是一个潜在的分子靶点。松萝酸甲基类似物对乳腺恶性肿瘤可有效的控制蛋白抑制剂作用的靶点，是一种潜在的mTOR抑制剂，有望在未来使用中控制乳腺恶性肿瘤。

3 HER-2阳性乳腺癌的治疗

约有20%～30%的乳腺癌HER-2过表达。曲妥珠单抗在早期HER-2乳腺癌中是一种有效的治疗方法，曲妥珠单抗（Trastuzumab）显著增加了HER2阳性转移性乳腺癌的生存率，并且在2005年使用这种药物准化后，避免了许多患者复发，挽救了许多患者的生命[13]。

拉帕替尼是人类表皮生长因子受体2（HER2）抑制剂，它在20～25%的乳腺癌患者中高表达。临床上，拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌患者的治疗已经显示了较好的效果，但该药容易产生耐药，限制了其长期使用。Huang等[14]在以前的研究中，白细胞介素-6（IL-6）的增加导致了拉帕替尼的耐药，最近，他的研究证实，拉帕替尼耐药细胞的IL-6表达增高，主要是通过激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）介导干细胞实现的，通过阻断IL-6活性可以减少拉帕替尼的耐药[14]。

50%的晚期HER-2乳腺癌对曲妥珠单抗耐药，耐药机制是磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homologue ，PTEN）的下游信号传导异常所致[15] 。一些新的药物研究，如：拉帕替尼、帕妥珠单抗、T-DM1、来那替尼、ONT-380、MM-302等，已经取得了进展，有些药物已经被美国食品药品管理局批准上市，这些药物将会给HER2阳性乳腺癌患者的治疗带来新策略[13]。

21世纪是精准医疗时代，我们相信，随着分子生物学的研究进展，乳腺癌的治疗将会更为精准，治疗效果将会进一步提高。

参考文献

［1］Desantis CE, Fedewa SA, Goding Sauer A, et al. Breast cancer statistics, 2015: Convergence of incidence rates between black and white women[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1):31-42.

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[3]Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013[J].Ann Oncol, 2013, 24(9): 2206 -2223.

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[10]Carey LA，Rugo HS，Marcom PK，et al. TBCRC 001: randomized phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer[J]. J Clin Oncol.2012，30(21):2615-2623.

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[12] Ebrahim HY,Akl MR,Elsayed HE,et al. Usnic acid benzylidene analogues as potent mechanistic target of Rapamycin inhibitors for the control of breast malignancies[J]. J Nat Prod，2017，[Epub ahead of print]

[13]Martin M，López-Tarruella S.Emerging therapeutic options for HER2-positive breast cancer[J].Am Soc Clin Oncol Educ Book.2016,35:e64-70.

[14]Huang WC，Hung CM，Wei CT，et al.Interleukin-6 expression contributes to lapatinib resistance through maintenance of stemness property in HER2-positive breast cancer cells[J]. Oncotarget.2016，7(38):62352-62363.

[15]Gschwantler-Kaulich D，Tan YY，Fuchs EM，et al. TEN expression as a predictor for the response to trastuzumab-based therapy in Her–2 overexpressing metastatic breast cancer[J]. PLoS One. 2017，12 (3): e0172911.

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