有机化学第5章对映异构(围绕共价单键自主的化学燃料定向旋转)

Posted 2023-05-29

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有机化学第5章对映异构(围绕共价单键自主的化学燃料定向旋转)

围绕共价单键自主的化学燃料定向旋转

文章出处：Stefan Borsley, Elisabeth Kreidt, David A. Leigh, Benjamin M. W. Roberts. Autonomous fuelled directional rotation about a covalent single bond. Nature 2022, 604, 80-85.

摘要：生物学通过自主的化学燃料分子机制运作，包括旋转马达，如腺苷三磷酸合酶和细菌鞭毛马达。化学家们长期以来一直在寻求用化学动力的、可定向旋转的成分来创造类似的分子结构。然而，由于之前的设计缺乏自主燃料或方向性，能够围绕单键自主360o定向旋转的合成发动机分子被证明是难以实现的。在这里，作者证明了1-苯基吡咯2,2’-二羧酸(化合物1a)是一种催化驱动的马达，可以连续地从化学燃料中转换能量，诱导连接它们的共价N-C键周围的两个芳香环重复360o方向旋转。用碳二亚胺处理化合物1a时，环间分子内酸酐的形成和酸酐的水解都不断发生。两个反应都是由运动控制的，引起方向偏移。因此，马达分子对碳二亚胺水合作用的催化作用不断驱动N-C键的净方向旋转。这种方向性是由加速酸酐水解的添加剂和燃料的偏向性决定的，并且很容易被逆转为添加剂。在手性匹配的燃料和添加剂的作用下，超过97%的燃料分子在化学发动机循环中被消耗，方向性偏差高达71:29。换句话说，发动机每转三到四圈就会在方向上出现一个“错误”。26个原子马达分子的简单性预示着它的结构优化和衍生物的开发，这些衍生物可以与其它部件进行交互，以完成工作和任务。

1999年，Feringa课题组报道了第一个合成分子旋转马达，它是基于围绕双键的光驱动异构化。与此同时，Kelly课题组探索了一种化学燃料的三联吡啶衍生物，它在概念上与Feynman的棘轮有关，在一个单键上方向旋转120o。作者的课题组已经描述了一个大环围绕另一个大环进行脉冲或自主的化学燃料驱动的连环烷，最近使用碳二亚胺化学燃料驱动基于轮烷的信息棘轮。后一种系统的燃料循环的一个特点是形成一种瞬态活化酯。类似的活化酯和酸酐中间体已经在耗散组装中被开发，Hartley已经表明，将二苯酸作为酸酐会产生联苯环之间角度的动态变化。由于碳二亚胺催化酸酐的形成和随后的水解都可以在相同的条件下发生，作者推断，酸酐的形成和/或水解的不对称催化可能会定向偏转由单个共价键连接的环(图1a)。这需要一系列的循环构象变化(I→II→III→IV→I，图1a)，动力学门控(提供了提供方向偏差所需的动力学不对称)和整体化学动力(打破详细平衡，符合热力学第二定律)，以定向催化剂反应循环的形式创建化学引擎。

分子模拟表明，通过N-C单键连接到吡咯-2-羧酸的苯甲酸衍生物有望成为这种运动分子(图1b)。Faigl课题组已经证明，连接1-芳基吡咯2,2 ' -衍生物的七元醚联环(与假定的酐栓尺寸相同)大大降低了阻转异构体相互转化的能垒。类似于此的酸酐可以形成化学机械循环的关键部分，促进栓系状态下的定向部分旋转。Faigl课题组的实验数据和作者的建模研究表明，在化合物1a-1d构象旋转的势垒(图1b)和相关联芳基分子，在二羧酸形式下应该足够高(在发动机催化的燃料-废物反应的时间尺度上，阻转异构体在动力学上是稳定的，因此可以棘轮转子的每一步有向偏转)和足够低的酸酐形式(使转子然后旋转到下一个角度的“隔间”)。

作者通过一系列1-芳基吡咯2,2’-二羧酸(化合物1a-1d)来探索这一概念(图1a)。作者的理由如下。化合物二羧酸1的阻转异构体，原则上可以通过旋转吡咯的羧基过去小取代基(-X = -H、-Cl、-Et、-CF3)在苯基的6位相互转换，而这两个羧酸的相互旋转应该被阻止。1型二羧酸通过与碳二亚胺反应转化为相应的1’酸酐。使用手性碳二亚胺，例如化合物(R,R)-2，可以使这种转化通过一个阻转异构体比另一个更快发生(I→II比IV→III快，图1a)，通过定向偏压完成联芳基旋转的第一部分。化合物酐1’的形成应该使轴向手性形式的相互转换，通过形成应变的酐栓(II⇌III，图1a)，完成第二部分转弯。不对称有机催化剂可以区分动态交换的酸酐构象更快水解对映体(III→IV比II→I更快，图1a)，构成一个动态动力学分辨率，将定向偏向第三步，再生化合物二羧酸1。吡咯羧酸通过小的X取代基(IV→I)，就完成了围绕N-C键360o的旋转。总的来说，这样的马达分子将是燃料转化为废物反应的催化剂。它提取碳二亚胺 + H2O化学转化为尿素所产生的能量，这是马达各组分通过I→II→III→IV→I催化剂循环定向偏转所必需的(图1)。

通过论证化学发动机循环的三个基本要求，建立了联芳基体系的化学燃料定向旋转。第一种是马达的机械门控；即两组构象变化(II⇌III和IV⇌I，图1a)发生在不同的化学状态(二羧酸或酸酐)的马达。二是在相同的反应条件下，马达通过不同的机制(二酸酐和二酸酐-二酸酐)同时发生不同的化学转变(二酸酐的形成主要是碳二亚胺-尿素燃料-废物反应的结果；酸酐的水解主要通过它与水的反应)。三是马达的化学门控；即根据马达的机械状态，化学转变(酸酐生成和水解)发生的速率不同(即酸酐生成I→II的速率不同为IV→III，酸酐水解III→IV的速率不同为II→I；图1a)。除了这三个关键的要求外，作者试图确定两个额外的要求：第四个是催化效率(也就是说，马达作为燃料转化为废物反应的有效催化剂，从而最大限度地利用马达的可用能量，而不是因本底反应而损失)；第五，转速与发动机分子的燃料周转量有关。

图1

作者首先研究了机械闸门(图2)。化合物1a-1d在定子的6位有不同大小的取代基(化合物1a，X = H；化合物1b，X = Cl；化合物1c，X = Et；化合物1d，X = CF3；图1b)。用手性高效液相色谱(HPLC)方法证明了化合物1b、1c和1d的阻转异构体是很容易分离的。化合物(+)-1d的X射线结构证实了二酸联芳基环的手性和正交排列(固体中C-C-N-C二面角为89o)。化合物1b-1d对映体在溶液中的稳定性表明，室温下吡咯转子上的羧酸不能旋转过吡咯转子上的羧酸或-Cl、-Et或-CF3取代基。尽管这使得衍生物1b-1d无法在燃料反应的时间尺度上完成360º旋转，

尽管这阻止了衍生物1b-1d在燃料反应的时间尺度上完成360º旋转，但具有不同大小取代基的动力学稳定的阻转异构体可以用于探索和表征马达循环的各个步骤。然而，化合物1a没有观测到阻转异构体，表明吡咯的羧酸相对快速旋转通过氢原子在苯甲酸定子的6位置，使其成为一个很有希望的候选马达。计算模拟的气相最小值和过渡态能量(密度泛函理论(DFT)泛函/基集 = ωB97X-D/6-31+G**，图2a)与实验结果一致，在所有情况下，通过旋转吡咯羧酸绕过定子的-X取代基，而不是绕过定子的羧酸，为阻转异构体的相互转化提供了一个低得多的势垒。这在实验中得到了证实，化合物1c在加热时比化合物1b慢得多，证实了外消旋作用是通过转子CO2H旋转经过-X取代基发生的。

与二羧酸动力学相比，在二羧酸酐形式的分子(化合物1’a-1d)中，环间的系索意味着只有通过七元环酸酐的环翻转(II⇌III；图1a)。酐1’c (DFT/ωB97X-D/6-31+G**)的模型气相最小值和过渡态能表明，这一过程的势垒仅为25 kJ·mol-1，对应于在293 K时纳秒尺度上系链构象II和III之间环的旋转(图2b)。为了在燃料反应中证明这一效应，在CH3CN: H2O (7:3 v/v)中，化合物(+)−1c与N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)处理，导致1小时内完全外消旋化，形成酸酐1c’ (图2b，手性高效液相色谱法追踪)。在类似的条件下，未加燃料的化合物(+)-1c在18小时后对映纯度没有降低。二氧六环: H2O (7:3 v/v)可以作为一种替代溶剂体系用于马达操作，得到类似的结果，但CD3CN: D2O混合物通常更适合于通过1H核磁共振(NMR)光谱来监测化学机械循环的反应和转变的进程。

图2

建立了机械闸门，作者下一步试图证明不同的化学转变的假定马达(二酸酐；酸酐-二酸)主要通过不同的机制在化学发动机循环中发生(图3)。消旋的Et-取代衍生物1c (图3a(i))在无水的CD3CN中以DIC作燃料，生成酸酐1’c (图3a(ii))。在随后添加30%的D2O和(S)-4 (1倍当量)，酸酐1’c水解生成二羧酸1c (图3a(iii))。化合物1b也得到了类似的结果，两种情况都导致了(+)-阻转异构体的少量但可重复的过量(对映选择性 = 10%)。随后对映体富集的阻转异构体(例如，富集的化合物(−)-1b在90 oC下加热16小时)使样品外消旋(在90 oC下的半衰期t1/2 ≈ 40分钟)，完成化学机械循环。在这些条件下(分子模型(气相)在90 oC下的t1/2 ≈ 100天)，衍生物1c的外消旋化比1b慢得多，这证实了1b的外消旋化是由吡咯羧基通过定子的-X取代基发生的。

在相同的实验条件下，以2-(N-闪啉)乙烷磺酸(MES)缓冲的CD3CN: D2O (7:3 v/v) (pHobs = 5.10)为燃料，研究了二羧酸酐的生成(由碳二亚胺水合作用)和二羧酸酐水解(由化合物4介导)是同时发生的。随后，1H NMR谱显示了少量的酸酐1’a的瞬时形成，一旦所有燃料被消耗，这些酸酐就会干净地水解生成二羧酸1a (图3b)。这证实了两种化学转化在自动加油条件下顺利进行。

化学燃料分子马达的最后一个要求是化学门控。在化合物1的化学发动机循环中引入动力学门控有两个机会：酸酐的形成和酸酐的水解。使用手性燃料促进酸酐的生成，导致化合物(R,R)-2和1之间的对映异构关系，这可能导致轴向手性二羧酸的一个对映体反应速度比另一个快。另外，手性水解催化剂，例如化合物(R)-431，可以诱导对映选择性酸酐水解，导致二羧酸的动态动力学拆分和对映体富集。

图3

在10 oC(这些实验的最优温度)下，用手性燃料(R,R)-2和非手性水解催化剂4-二甲氨基吡啶在MES缓冲的二氧六环: H2O (7:3 v/v)中为燃料，得到燃烧化合物(±)-1c。这产生了一个10%对映选择性的动力学捕获的化合物(+)-1c，表明了一个小的，但可重复的，酸酐形成步骤的化学门控(图4a)。在使用非手性燃料DIC和(R)手性水解催化剂(R)-4的类似实验中，生成36%对映选择性的化合物(+)-1c (图4a)，显示了酸酐水解步骤的化学门控。利用水解催化剂(S)-4的另一种构型，在一个类似的反应中得到相等和相反的手性诱导(图4a)。

匹配由燃料的手性和水解催化剂产生的对映体富集的标志，加强了马达旋转的方向性。燃料(R,R)-2与催化剂(R)-4协同作用，生成42%对映选择性的化合物(+)-1c (图4a)。而(R,R)-2与(S)-4不匹配，生成28%对映选择性的化合物(-)-1c (图4a)。在这些实验中，燃料和催化剂手性的匹配/错配效应是成倍增加的，这与燃料和催化剂在化学发动机的化学机械循环中影响不同的化学转变(即双动力学门控)是一致的。

由于组件旋转方向完全由燃料和催化剂的旋向决定，而不是被编码到机器的结构中，所以旋转方向可以很容易地反转。为了说明这一点，在没有水解催化剂的情况下，化合物(±)-1c (图4b)以(R,R)-2为燃料，直到达到10%对映选择性的稳定状态的化合物(+)-1c(转子顺时针旋转)和燃料耗尽(图4b(i))。加入水解催化剂(S)-4 (0.1倍当量)，与DIC燃料一起，使化合物1c向相反、逆时针方向旋转(图4b(ii))。每次达到化合物1c的新稳态时，加入相反的水解催化剂，以切换对映体过量的方向，导致转子的加油旋转方向发生逆转(图4b)。在该系列实验中(图4b)，在消耗20倍当量的燃料(包括四次旋转方向变化，图4b)尿素废料的积累和沉淀妨碍了对燃料旋转的进一步分析。

正如运动蛋白是三磷酸腺苷水解(和其它化学燃料的反应)的催化剂一样，运动分子1a催化碳二亚胺 + 水生成尿素燃料到废物的反应。背景速率与马达催化速率的比较如图4c所示：超过97%的燃料分子通过马达催化途径进行反应(MES缓冲二氧六环-d8: D2O, 7:3 v/v, 10 oC)，从这一途径释放的能量原则上可用于马达做功。虽然化合物1c在燃料-废物反应的时间尺度上不能完成完整的360o旋转，但化合物1a和1c在非手性燃料DIC下的催化剂动力学非常相似(图4c)。这是因为在化合物1a或1c催化下，碳二亚胺 + 水生成尿素反应的限速步骤是生成酸酐，而非手性燃料无法区分对映体二羧酸旋转体。从双动力学门控(I→II和III→IV)机制(图1)中可以看出，在手性匹配的燃料下，与不能完全旋转以进入反应速度更快的二羧酸转子的类似催化剂相比，马达360o的定向旋转应该会导致催化速度更快。然而，在化合物(R,R)-2 (图4a)条件下，限制速率步骤的立体选择性太小，无法实现有意义的催化加速。更手性鉴别燃料的开发提供了诱人的前景，使用这种逐步构象选择，类似于动力学提出的酶催化，以生产更快的人工催化剂。由于分子之间的马达动力学是不同步的，因此研究整体平均结构的技术不能直接跟随360o旋转。然而，使用单分子技术，它可能最终证明可以直接观察单个发动机的化学燃料旋转。

图4

综上所述，1-苯基吡咯2,2’-二羧酸(化合物1a)是一种由Brownian棘轮机制驱动的26原子自主化学燃料驱动马达。它的燃料促进了动力学，否则是无法获得的动力学。在没有燃料的情况下，部件不会发生360o旋转，因此在燃料耗尽后，马达所做的任何工作都不会被随机旋转所抵消。在发动机循环中，定向机械转变(即构象改变)的能垒较低(酸酐环翻转25 kJ·mol-1 (气相)；在室温溶液中，转子CO2H通过定子6-苯基氢原子69 kJ·mol-1 (气相)的旋转，在亚秒时间尺度上发生。旋转的限速步骤是生成酸酐。然而，发动机分子将燃料转化为废物的反应加速了30倍以上，而且酸酐的生成速率与燃料的浓度成正比。在中等燃料浓度(50 mM)下，化合物1a (1 mM)在室温下以每次旋转约3小时的速度旋转(第一轻型驱动烯烃发动机的转速限制步骤，t1/2 = 18天)。在手性匹配的燃料和水解催化剂的作用下，第一代自主单键旋转马达化合物1a的旋转方向偏差为71: 29。它的结构简单，应该有助于优化设计，以更快的旋转和更少的误差。作者预期可以设计出类似的系统，通过类似的原理使单键定向旋转，例如通过过渡金属催化。