替诺替诺福韦福韦(丙酚替诺福韦(TAF)|新版慢乙肝指南推荐的一线抗病毒药物)

Posted

篇首语:努力让人有了奇迹般的进步,努力可以让人有了奇迹般的成功。本文由小常识网(cha138.com)小编为大家整理,主要介绍了替诺替诺福韦福韦(丙酚替诺福韦(TAF)|新版慢乙肝指南推荐的一线抗病毒药物)相关的知识,希望对你有一定的参考价值。

替诺替诺福韦福韦(丙酚替诺福韦(TAF)|新版慢乙肝指南推荐的一线抗病毒药物)

自2017年欧洲肝脏研究学会指南把恩替卡韦(ETV)、替诺福韦二吡呋酯(TDF)、TAF都列为一线首选的乙肝核苷(酸)类抗病毒药物以来,TAF以其强效抗病毒、更高的转氨酶复常率、更好的骨肾安全性、妊娠安全性、“0”耐药等优点,得到临床极大关注。

TDF和TAF的活性抗病毒成分都是替诺福韦(Tenofovir, TFV ),但是TDF和TAF这两个前体药物是有区别的。了解他们之间的区别,对理解和正确应用TDF/TAF,对推动我国乙肝防治、预防和控制乙肝母婴传播、在可预见的将来,彻底甩掉“乙肝大国”的帽子,有重要意义。

TFV、TDF和TAF

TFV对乙肝病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)都有很好的抗病毒作用,但是单独应用不能被人体所吸收。当加入醇化合物形成酯键后,就能够被人体吸收。

当TFV加上两条吡呋醇,使其成为替诺福韦二吡呋酯,极大增加了其口服生物利用度及稳定性,产物为TDF。

当TFV接上丙酚(Ala),使其成为丙酚替诺福韦,不仅增了其口服生物利用度,而且可以直接靶向肝细胞,在提高肝细胞内抗病毒效果的同时,大大减少了经肾脏代谢的负担,产物为TAF(图1)。

图1 TFV、TDF及TAF的结构特点

TDF在体内的代谢过程及作用机理

TDF经过口服给药后,经消化道吸收进入血液循环,并在全身多种组织、脏器中,经相应细胞的生物酯酶水解,移除两条吡呋醇,释放TFV。未经水解的TDF原型以被动转运的方式进入肝细胞,在肝细胞内经羧酸酯酶水解后,进一步磷酸化为其活性形式——替诺福韦二磷酸,阻断肝细胞内的HBV DNA依赖的RNA多聚酶的复制,发挥抗HBV的作用。

TAF的作用特点及临床疗效

TAF也是TFV的前体药物,其消化道吸收的方式和TDF一样,以原型的方式,在消化道上皮细胞,胞内外浓度差的影响下,以被动转运的方式被吸收,进入血液循环。

在血液循环中,TAF和TDF的根本区别在于,TDF在血液中经酯酶的水解释放TFV,但由于TDF半衰期很短,只有0.4分钟,大量的TDF就水解为TFV,而TFV几乎无法被肝脏细胞摄取,因此血液内大量水解的TFV通过肾脏代谢清除。而TAF则不同,TAF在血液里半衰期较长约31分钟,大部分TAF经过主动扩散和被动转运直接进入肝细胞发挥抗病毒作用,只有小部分水解为TFV。临床研究证实,TAF 25 mg的抗病毒作用与TDF 300 mg相当,但是血液中需要通过肾脏代谢的TFV的量却减少了约90%。

TAF与TDF的全球Ⅲ期注册临床研究也证实,TAF有极其优异的抑制HBV复制性能。截至144周未见耐药发生;较TDF有更高的转氨酶复常率和更好的肾脏安全性;对于从TDF转换为TAF治疗的患者,肾脏及骨骼相关指标的下降趋势都可得到逆转。TAF可以算得上是目前最好的口服抗乙肝病毒药物。

美国食品与药物管理局(FDA)于2016年11月批准TAF上市,随后在我国也顺利获批,2019年1月3日在本院处方。

TAF在体内的代谢过程

TAF进入肝细胞的方式和TDF也完全不同。TAF除了和TDF一样,可以从血液中以含量梯度差的方式,由血液转运至肝细胞;还可以由于其特殊的分子结构,经肝脏摄取性转运体OATP1B1及OATP1B3主动转运,进入肝细胞。

进入肝细胞后,在羧酸酯酶1(CES1,主要在HBV感染肝细胞中表达)的作用下TAF脱去苯环,形成中间产物Ala-TFV, Ala-TFV又经化学和/或酶作用转变为TFV,而后,TFV经磷酸化变成TFV二磷酸(TFV-DP)发挥抗毒作用,或以TFV原型经肾脏排泄(图2)。

图2 TAF在体内的代谢过程

TAF与TDF代谢场所的不同决定了两者在剂量、疗效与安全性的显著差异

正是因为TAF不仅可以和TDF一样,经渗透方式进入肝细胞,还可经主动转运进入肝细胞、且代谢途径中的关键酶CES1主要在HBV感染的肝细胞中表达,所以TAF有较好的靶向性,使得较低剂量的TAF,即可代谢为足够浓度的细胞内TFV-DP,发挥更为强大的抗病毒药效。

细胞实验表明,人原代肝细胞经TAF处理24小时后,细胞内的TFV-DP的水平是TDF处理组的5倍;另有动物实验(狗)表明,经过肝脏首过效应后,有65%的TAF被肝细胞摄入。

正是因为TAF的靶向性及入胞后才水解的特性,TAF在血浆中稳定、浓度低,肾小管的TFV暴露也更低,这一特性大大提高了TAF的肾脏安全性、也大大降低了基于肾小管损害而发生的骨密度降低风险;而感染HBV的肝细胞,由于TAF的“靶向吸收”,使得感染HBV的肝细胞内,具有远远高于血浆浓度中的TFV,从而使得感染HBV的肝细胞的“靶位”,如“HBV原病毒”,即便在大大降低TFV摄入量的条件下,也能得到与TDF相当的强效抑制HBV的效果,还提高了转氨酶复常率,或可进一步延缓肝脏疾病进展和减少肝细胞癌的发生。

相关参考

拉米夫定前体(恩替卡韦耐药高达171%,如何破解难题?)

...推荐慢乙肝防治一线药物,比如恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和丙酚替诺福韦(TAF);非一线药物比如拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)和阿德福韦酯(ADV)不再推荐使用。同时,新指南进一步建议如果原来用的药...

核苷类似物是指哪些(恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)和TAF 该如何选择?)

恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)和TAF是国际治疗指南推荐的三种具有高耐药屏障的一线核苷(酸)类似物治疗方法。虽然是一线治疗药物,但是还是有很多患者对它们各自的特点不甚明晰,在选择药物开始治疗或者换药时不知...

泰诺福韦酯(乙肝新药韦立得TAF已上市开售,普通老百姓买得起吗?)

...2岁及以上,体重≥35公斤)患者的治疗。韦立得TAF是作为替诺福韦酯TDF的升级版推出。1、靶向肝脏该药‘靶向’肝脏,能有效抗病毒,肾脏和骨骼安全实验室参数相较富马酸替诺福韦酯(TDF)有

泰诺福韦酯(乙肝新药韦立得TAF已上市开售,普通老百姓买得起吗?)

...2岁及以上,体重≥35公斤)患者的治疗。韦立得TAF是作为替诺福韦酯TDF的升级版推出。1、靶向肝脏该药‘靶向’肝脏,能有效抗病毒,肾脏和骨骼安全实验室参数相较富马酸替诺福韦酯(TDF)有

恩替卡韦(恩替卡韦、替诺福韦?乙肝抗病毒药首选哪个?)

...毒药物主要为口服,目前指南推荐首选的为恩替卡韦或者替诺福韦。与干扰素相比,恩替卡韦或替诺福韦的优势在于,二者副作用相对较小,且替诺福韦

恩替卡韦一水合物(乙肝患者长期服用恩替卡韦,这5点一定要知道)

...物包含了拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯和替诺福韦酯等,需要长期服用。恩替卡韦被我国慢性乙肝防治指南推荐作为一线治疗用药,很多乙

普瑞巴林原料药效果(奥锐特——特色原料药方面不够突出的中小规模原料药企业)

...经系统类药物,包括氟美松、丙酸氟替卡松、依普利酮、替诺福韦、普瑞巴林等原料药和中间体;实控人:研发水平:行业情况:生产情况:募投项目:总结奥锐特,地处浙江,和行业内的仙琚制药、美诺华等企业同处长三角产...

服用阿德福韦酯可以停药吗

...编搜集了一些关于乙肝病毒的方法,那么治疗乙肝的阿德福韦酯药物可以停药吗?小编现在给大家介绍下。阿德福韦酯片适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。作...

替诺昔康(依立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌)

作者:唐洁冰哈尔滨医科大学附属肿瘤医院消化道肿瘤病区来源:肿瘤资讯CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束!在众多参与报名筛选的医生中,有100位...

手机老化测试怎么做(中国泰尔实验室颁发“移动智能终端系统抗老化能力”泰尔测评证书)

...行。“移动智能终端系统抗老化性能测试方案V1.0”依据TAF标准《T/TAF02