替诺昔康(依立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌)

作者：唐洁冰 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 消化道肿瘤病区来源：肿瘤资讯CSCO20周年系列活动—“致敬青年力量”-35位35岁以下最具潜力肿瘤医生评选活动”报名及筛选阶段已于上周结束！在众多参与报名筛选的医生中，有100位优秀青年医生披荆斩棘，脱颖而出！这100位牛的青年医生将参与后续的一系列精彩激烈、好玩有趣的活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO最新摘要解读，候选人在主办方指定的2017ASCO口头报告专题中自由选择一份口头报告进行点评（如：背景，结果的评价，对临床的意义，和其他研究的对照，优点和不足等等）,目前各位候选人在不到一周的时间已将解读提交，解读很精彩，现展示出来，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

Abstract 3505：依立替康+西妥昔单抗±威罗非尼治疗BRAF突变转移性结直肠癌（SWOG S1406）

背景: 转移性结直肠癌（mCRC）具有BRAFV600突变时采用标准化疗预后差，极少对BRAF抑制剂威罗非尼有治疗反应。而临床前研究显示采用威罗非尼阻滞BRAFV600可致EGFR反馈性上调，该信号活化可采用西妥昔单抗+依立替康来降低。

方法：具有BRAFV600突变以及全RAS野生型的mCRC患者随机分入依立替康（180 mg/m2，2周）+西妥昔单抗（500 mg/m2，2周）±威罗非尼（960 mg，2次/日）组。患者入组标准是ECOG PS≤1，既往曾接受过1/2种化疗方案，且未应用抗EGFR治疗，按照是否既往应用过依立替康进行分层，明确进展后允许从对照组交叉至研究组。主要研究终点是无进展生存（PFS），检验效力90%，HR 0.5，双侧1类错误5%。

结果：2014年12月至2016年4月共招募106例患者，99例合格，研究组49例，中位年龄62岁，59%为女性，39%具有依立替康治疗史。研究组加入威罗非尼后PFS改善，中位PFS为4.4个月，未使用威罗非尼为2.0个月。研究组和对照组的反应率分别为16%和4%，疾病控制率分别为67%和22%，二组中无依立替康治疗史患者的中位PFS分别为5.7和1.9个月。研究组的3/4级毒性更高，包括中性粒细胞减少（28% 和7%），贫血（13%和0%）和恶心（15%和0%），皮肤毒性或疲劳无增加。对照组有23例患者在疾病进展后交叉至研究组，自交叉起中位PFS为6.0个月，OS数据待正式公布。

结论：上述结果证实难治性BRAFV600突变mCRC可从依立替康+西妥昔单抗+威罗非尼三药治疗中获益，支持该联合治疗作为此分子亚型的新治疗选择。临床研究信息： NCT0216491

点评：BRAF V600E突变在晚期肠癌（mCRC）中的发生率约为10%。多项前瞻性研究的回顾性分析显示BRAF V600E突变mCRC具有独特的预后和治疗反应性。研究表明BRAF突变mCRC预后差，整体生存仅是BRAF野生型mCRC患者的1/3-1/2，并且对治疗反应差，无论是单纯化疗还是联合分子靶向治疗。Ⅲ期TRIBE研究表明强烈的治疗三药方案FOLFIRINOX联合贝伐单抗能够在一定程度上改善BRAF突变给患者带来的生存期缩短，但针对BRAF突变肠癌一直没有找到有效的治疗模式。由于看到BRAF抑制剂威罗菲尼在恶黑中表现出的高达50%的客观缓解率，因此有研究尝试探索威罗菲尼在BRAF突变mCRC中的有效性。但遗憾的是，单纯使用BRAF抑制剂仅给mCRC患者带来5%有效率。这其实也反应出目前精准治疗篮子研究的困境所在：同一基因或靶点在不同瘤种甚至在同一瘤种的不同阶段可能发挥不同作用，治疗策略不能完全套用。临床前研究表明造成这种差异的原因之一是抑制BRAF活性能够导致EGFR信号通路的反馈激活，并能够绕过BRAF造成下游信号通路的异常活化。而在前期的Ⅰb期研究中，对BRAF和EGFR的双重拮抗在BRAF突变mCRC中表现出了良好的抗肿瘤活性。这为多靶点阻断策略提供了依据。所以研究者们设计了这项随机、对照Ⅱ研究。

研究共入组99例RAS野生/BRAF V600E突变的mCRC患者，随机分配到伊立替康和西妥昔单抗组或联合威罗菲尼治疗组，对照组疾病进展后允许交叉到治疗组。结果显示威罗菲尼联合治疗组PFS提高近一倍，客观缓解率也得到大幅度提高。既往未使用过伊立替康患者接受联合治疗的PFS较整体人群更长。对照组中46%患者疾病进展后交叉到治疗组，自交叉起中位PFS为6.0个月，表明接受伊立替康和西妥昔单抗治疗进展后再序贯威罗菲尼联合治疗仍然有效。安全性方面，威罗菲尼联合治疗组的3级以上毒性增加主要表现在中性粒细胞减少、贫血和恶心等方面，总体可接受。这项研究结果使我们看到了多靶点联合阻断策略治疗BRAF突变mCRC的前景。

其实，自从BRAF抑制剂治疗肠癌的耐药机制得到部分揭示以来，多种联合治疗模式就一直处于不断的探索中，如BRAF抑制剂联合EFGR单抗、MEK或PI3K激酶抑制剂，并且在Ⅰ/Ⅱ期研究中也初步观察到了疗效。另外，在BRAF突变mCRC中，约20%表现为dMMR状态。在一项Ⅱ期研究中，经PD-1抑制剂pembrolizumab治疗后，60%dMMR晚期肠癌出现肿瘤缩小。另外一项Ⅱ期研究CHECKMATE 142发现nivolumab联合ipilimumab治疗dMMR晚期肠癌较nivolumab单药有效率能够得到进一步提升，分析结果表明疗效与BRAF状态无关。未来，免疫治疗或联合免疫治疗模式或许能够部分解决BRAF突变mCRC的治疗困境。总之，现阶段随着对疾病认识的不断深化，肿瘤的治疗似乎也在不断地向着精准化靠近，但同时也伴随着更多的挑战和问题待我们去解决。

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