显微镜可以看到原子结构吗(“人类打开了一个新宇宙”，冷冻电子显微镜首次看到了单个原子)

Posted 2023-05-28

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显微镜可以看到原子结构吗(“人类打开了一个新宇宙”，冷冻电子显微镜首次看到了单个原子)

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改变分子成像技术的改变游戏规则的技术称为冷冻电子显微镜，可产生迄今为止最清晰的图像，并且首次可分辨蛋白质中的单个原子。

通过使用低温电子显微镜达到原子分辨率，研究人员将能够以前所未有的细节了解蛋白质的工作原理，而这些工作原理是其他成像技术（例如X射线晶体学）无法轻易检查的。

科学家说，上个月底两个实验室报告的这一突破巩固了cryo-EM作为绘制蛋白质3D形状的主要工具的地位。最终，这些结构将帮助研究人员了解蛋白质如何在健康和疾病中起作用，并导致产生副作用更少的更好的药物。

突破界限

Cryo-EM是一种已有数十年历史的技术，它通过在电子样品上发射电子并记录所得图像来确定其形状。检测跳动电子的技术和图像分析软件的进步催生了始于2013年左右的“分辨率革命”。这导致了比以往任何时候都更清晰的蛋白质结构-几乎与X射线晶体学获得的蛋白质结构一样好，一种较老的技术，当蛋白质晶体受到X射线轰击时，它们可以根据蛋白质晶体形成的衍射图来推断结构。

随后的硬件和软件改进导致cryo-EM结构的分辨率得到了更大的提高。但是科学家不得不在很大程度上依靠X射线晶体学来获得原子分辨率的结构。然而，研究人员可能要花费数月至数年的时间才能使蛋白质结晶，而且许多医学上重要的蛋白质也无法形成有用的晶体。相比之下，cryo-EM只需要蛋白质在纯化溶液中即可。

原子分辨率图足够精确，可以清楚地分辨出蛋白质中单个原子的位置，分辨率约为1.2ngstrms（1.2×10 –10 m）。这些结构对于了解酶的作用方式以及利用这些见解来识别可阻断其活性的药物特别有用。

为了将cryo-EM推向原子分解，这两个团队研究了一种名为载铁蛋白的铁储存蛋白。由于其具有如岩石般的稳定性，该蛋白质已成为冷冻EM的试验床：以前的记录3分辨率为1.54ngstrms 。

然后，研究小组利用技术改进技术来更清晰地拍摄载铁蛋白。Stark的团队在一种仪器的帮助下获得了1.25-ngstrm的蛋白质结构，该仪器可确保电子在撞击样品之前以相似的速度传播，从而提高了所得图像的分辨率。Scheres，Aricescu及其小组使用了不同的技术来发射以相似速度传播的电子。他们还受益于一项技术，该技术可降低蛋白质样品脱离某些电子后产生的噪声，以及一种更灵敏的电子检测相机。Scheres说，它们的1.2-ngstrm结构是如此完整，以至于他们可以从蛋白质和周围水分子中挑选出单个氢原子。

斯塔克认为，融合技术可以将分辨率提高到大约1ngstrm，但幅度不会太大。他说：“低于1几乎无法达到冷冻电磁。” 他的团队估计，使用现有的最新技术来获得这种结构将需要“数百年的数据记录以及不切实际的计算能力和数据存储能力”。

认清

Scheres和Aricescu还测试了其简化形式的称为GABA A受体的蛋白质的改进。该蛋白位于神经元的膜中，是全身麻醉，焦虑药物和许多其他药物的靶标。去年，Aricescu的研究小组利用冷冻电镜的蛋白质映射到2.5埃4。但是使用新试剂盒后，研究人员获得了1.7-ngstrm的分辨率，甚至在蛋白质的某些关键部位也获得了更高的分辨率。“就像剥去您的眼睛上的模糊感一样，” Aricescu说。“按照这个分辨率，ngstrm的每一半都会打开整个宇宙。”

该结构揭示了该蛋白质前所未有的细节-包括口袋中的水分子（一种名为组胺的化学物质位于其中）。“这是用于基于结构的药物设计的金矿，” Aricescu说，因为它表明了药物如何置换水分子，从而潜在地减少了药物的副作用。