易氧源(肺的临床生物化学（一）)

Posted 2023-05-28

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易氧源(肺的临床生物化学（一）)

肺的临床生物化学

肺不仅是呼吸器官，而且是重要的内分泌和代谢器官。肺由大量的细胞和组织构成，肺细胞必须不断工作以维持包括气体交换在内的各种功能，为全身组织细胞供氧并清除它们的代谢产物二氧化碳，维持最佳的内环境。肺细胞本身也存在中间代谢、蛋白质合成和脂肪代谢等生化过程。

肺还是一个血运丰富的器官，肺血管床总面积约为70m2，全身血液都必须流经肺毛细血管，因此，全身各器官组织在生理和病理情况下所产生的生物活性物质均需经过肺脏，这些生物活性物质不仅作用于肺的细胞，影响肺细胞的功能，而且可能在肺中被激活或降解。

肺毛细血管平均直径仅5µm，病理状态下极易造成炎性细胞的滞留，肺的组织结构细胞和炎症免疫细胞也产生和释放大量的生物活性物质，参与机体整体活动的调节，这种调

节作用的重要性可与被称为"人体化工厂"的肝脏相比拟。下面概要介绍与临床关系较密切

的肺的生物化学过程。

一、肺的生物化学过程

肺的生物化学过程包括中间代谢、蛋白质合成和脂质代谢等。与其他细胞一样，非实质细胞利用中间代谢以储存能量，不同的是它的代谢途径能够通过产生三磷酸腺昔（ATP）而对缺氧产生相当的耐受性。

肺蛋白质的合成与肺的需要相适应，某些蛋白质是肺特异的（如肺泡表面活性物质的脱辅基蛋白），而且与肺结构和功能的维持（如基质结缔组织蛋白）及肺高氧化剂负荷的防御（如合成抗氧化剂酶）关系很密切。肺细胞脂质代谢关系到肺泡表面活性物质系统的产生。肺产生的大量介质，如血小板激活因子、激肽，神经多肽和前炎症多肽，这些介质可影响肺的结构和功能。

1、肺的中间代谢

肺的主要生理作用是供氧并排出二氧化碳，以支持其他器官的中间代谢。肺组织的结构细胞是肺完成上述功能的保证。然而，细胞本身也利用氧产生二氧化碳和ATP，以适应其代谢需求。在细胞学上，肺是一个异质器官，肺的代谢是各种类型肺细胞代谢作用的总和。

1）、氧的利用肺泡腔内的大部分氧由血液摄取，并输送到其他脏器，小部分直接为肺细胞所利用以供其本身氧化代谢之需。与其他器官相比，肺脏的氧耗稍高于机体整体氧耗的平均值，但显著低于代谢活跃的器官，如心、肾、脑和肝，只占肾皮质、脑皮质和工作状态的心肌或肝脏的相应值的25%～50%。

肺的超微结构研究显示不同类型细胞的线粒体含量有明显差异因而它们的氧的摄取亦有差别。颗粒肺细胞的线粒体容量密度是膜肺细胞和内皮细胞之和的3倍多，而且各个类型肺细胞的耗氧量范围很大，代谢活跃的细胞，如颗粒肺细胞的耗氧量在整个肺氧的利用中占有较大的比例。

肺的生理状态变化似乎对耗氧量没有明显的影响因为肺膨胀所需的能量是由呼吸肌提供的，而肺本身是被动运动，因此，通气过程中并不需要增加肺组织的氧摄取。但是，当通气而使肺表面活性物质分泌增加、支气管或血管平滑肌收缩增加时，肺氧的摄取则有所增加。在病理状态下，代谢活跃的细胞增生和募集时可显著地增加肺组织耗氧量。

在肺内，氧利用的主要途径与多数组织相似，是通过线粒体细胞色素氧化酶的作用进行的，这时氧被还原成H2 0，同时产生ATP；不足15%的氧是通过非细胞色素氧化酶途径包括各种混合功能氧化酶和氧转移酶等途径被肺利用的。氧利用的非酶途径发生于包含苯醌和其他可自动氧化的成分如儿茶酚、黄素、硫醇和氢蝶呤的氧化还原反应，这些非酶反应的氧衍生物是过氧化阴离子（ 02-) 或H202 。

2、糖及其他物质的利用肺所进行的氧化代谢取决于可代谢底物的供应，这一过程系通过对血液所带营养的摄取和加工完成的。在生理条件下，葡萄糖是主要的底物，其他各种碳源也都可经肺代谢。葡萄糖同类物通过肺细胞膜摄入，既可通过与钠梯度偶联的主动运输，也可通过易化扩散进行。

葡萄糖摄取的不同机制可能有细胞类型的特异性，钠依赖系统则与肺泡上皮（主要是II型肺泡上皮）细胞有关。放射性核素示踪研究证实大约20%的葡萄糖碳代谢后可形成C02，其中约75%的C02 是通过丙酮酸脱羧酶途径和三羧酸循环形成的，另25%则通过磷酸戊糖途径生成，约有30%的葡萄糖碳参入蛋白、核酸、脂质、糖原和其他大分子，肺细胞利用这些葡萄糖碳与生物合成，其余约50%的葡萄糖碳以乳酸盐和丙酮酸盐的形式从肺细胞流入灌注液。

肺产生的乳酸盐与丙苯酸盐约为10 : 1，与其他需氧组织相比，肺组织由葡萄糖生成乳酸的比例较高，其机制目前尚不明确，可能与某些肺细胞（如膜上皮细胞）线粒体酶相对缺乏有关，而与细胞缺氧无关。其他底物也可作为肺中间代谢的碳源，如果糖、甘油、脂肪酸（如棕榈酸）等，但在肺中间代谢的总碳库中，这些底物的作用很小。

中间代谢过程中还原型尼克酰胺二核苷酸（还原型辅酶 I, NADH）及尼克酰胺二核苷酸磷酸（还原型辅酶 II, NADPH）是由其氧化型NAD ＋和NADP ＋经还原作用产生的，代表了细胞暂时储存还原潜力。 NADH在糖酵解过程中产生，并在胞质中被重新氧化；还有些 NADH在线粒体中经丙酮脱羧和三羧酸循环产生，并在线粒体中通过呼吸链最终被氧化而产生ATP。

肺中NADPH主要通过磷酸戊糖途径的酶促反应产生，线粒体转氢酶亦可催化NADP变成NADPH，主要用作许多物质如脂肪酸及类固醇等生物合成的供氢体和单加氧酶体系的供氢体。NADPH 还是谷胱甘肽还原酶的辅酶，可还原谷胱甘肽，防止过氧化物的毒害作用，并在维持红细胞膜完整性方面起重要作用。

3、ATP 的产生中间代谢的重要性除了为生物合成羟供底物和还原力外，重要的是产生能量，或暂时储存或用于完成各种化学反应。 ATP是肺中主要高能化合物。虽然肺中也有磷酸肌醇存在，但其浓度低，约为ATP浓度的20%，可能只存在于平滑肌中。

与其他需氧组织一样，在肺中ATP是通过电子传递体系的氧化磷酸化产生的。肺大量的氧耗用于线粒体产生ATP。酵解途径中底物水平的磷酸化也可产生ATP。

肺与体循环动脉供血的器官不同，其氧供不仅是由血流决定的，肺了包中大量的不断更新的氧气为肺组织代谢羟供了恒定的氧源，而且扩散距离短和毛细血管的平衡作用，保证了肺细胞的氧分压与肺泡接近，因此，贫血不会产生肺细胞02 的缺乏或组织ATP含量的下降。

二、肺的蛋白质代谢

肺能合成肺的结构蛋白、胶原纤维、免疫球蛋白及多种蛋白酶。

肺间质结缔组织的支架作用为维持肺的构型和正常呼吸动力所必需，是细胞迁移及物质交换的重要场所，也是防止有害物质侵袭的第二道防线。

胶原纤维占肺结缔组织的60%～70%，其主要成分是胶原，在电子显微镜下可见胶原纤维由很多细小的原纤维所构成组成原纤维的基本分子单位称为原胶原。胶原含兰条多肽链（α链），原胶原三条α链的氨基酸残基顺序是胶原分型的基础。

目前发现的脊椎动物体内至少有5种不同类型的胶原：

I 、 III型胶原由成纤维细胞和平滑肌细胞合成，存在于间质基质内；

II型胶原来源于软骨细胞，存在于气道如支气管中，

IV型胶原是组成基底膜的成分，主要由内皮和上皮细胞合成；

V型胶原亦主要存在于基底膜，大部分来源于平滑肌细胞。

正常人肺含100 -200mg胶原（干组织重量），其中60%～70%为I型胶原。特发性肺纤维化时I型胶原含量相对增加,I、III型胶原比率显著升高。

I 型胶原是种高张力，低顺应性，呈平行排列的交叉带状纤维，它的增加可以解释特发性肺纤维化的形态和生理学改变，而不论胶原总量是否增加。

胶原的生物合成可分为细胞内过程和细胞外过程。细胞内过程包括前α链转录、翻译、翻译后修饰、前胶原的形成、移位和分泌。细胞外过程包括前胶原两端前肽的切除形成原胶原。最后原胶原分子内和分子间共价交联形成胶原纤维。

胶原的分解代谢较为缓慢且随不同发育阶段和生理状况有很大的差异。例如，年幼动物胶原的半衰期为2-3小时而成年动物胶原的半衰期则为几小时至几年不等。组织特异胶原酶能将原胶原裂解为原长度3/4及1/4的两个片段，这两种产物溶解度明显增加，在生理状态下很易解链变性，被非特异性蛋白酶和肽酶水解成寡肽和游离氨基酸，再被机体利用和分解。

由于胶原的羟脯氨酸和羟赖氨酸的量占氨基酸总量的10% ，胶原降解后体内这两种氨基酸含量增加并部分随尿排出。因此，尿中上述两种氨基酸含量可反映体内胶原分解代谢状况。

在正常肺中，肺胶原合成和降解可达到平衡，但这种平衡极易被破坏，肺损伤可使胶原降解和再合成，产后婴儿的早期胶原增加，但胶原合成率随年龄的增加而减少，成人的胶原合成比胎儿低。

弹性纤维占肺间质结缔组织的20%～30%，弹性纤维中的主要蛋白是弹性蛋白，弹性蛋白的分子量约为74kD。弹性蛋白是肺重要的功能蛋白，其可影响肺的弹性回缩。弹性纤维的另一种蛋白成分是微纤维蛋白。

非弹性蛋白可由不同类型的细胞合成；动脉壁的弹性蛋白由平滑肌细胞合成，肺间质的弹性蛋白则来源于间质成纤维细胞。出生前，弹性蛋白的合成量达到高峰出生后随年龄增长而减少。

哺乳类动物体内一般蛋白水解酶对弹性纤维的作用极弱，仅在pH值为2时，才被胃蛋白酶缓慢水解，但是肺泡中的弹性蛋白酶可分解弹性蛋白。弹性蛋白酶属于丝氨酸蛋白酶，无严格的特异性。

抗蛋白酶对弹性蛋白酶等多种蛋白酶有抑制作用，蛋白酶，抗蛋白酶的平衡是维持肺组织正常结构免受破坏的重要因素，蛋白酶－抗蛋白酶平衡失调可致肺气肿，如一种遗传性肺气肿患者血清中α抗膜蛋白酶含量显著减少，甚至缺如。

理化损伤，炎症和抗原刺激以及某些遗传缺陷时，弹性纤维代谢异常，可导致肺纤维化和肺气肿。

除了基质蛋白外某些酶在维持肺功能中亦起重要作用，如抗氧化酶等超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胧甘肽过氧化酶均于出生后短时间内在肺中合成。

另外，肺还合成一些特异性蛋白，如表面活性蛋白（surfactant protein, SP): SP-A、SPB、SP-C和SP-D，可以调控肺泡的表面张力，防止肺泡的萎陷。

蛋白质是基因表达产物，蛋白质合成必须经历系列复杂的过程才能完成。这种步骤的复杂过程包含着许多特异的反应和调节机制。肺既与外界环境沟通，又与机体发育与自稳态密切相关，因此肺蛋白合成的调节必定是相当复杂的。

例如，众所周知吸烟或者空气中的多环芳香烃类物质与肺癌的发生有关，但多环芳香烃本身并不致癌，其进入体内后，经芳香烃羧化酶作用，芳香环羟基化或环氧基化以后，成为强烈的致癌物。

所以，个体内芳香烃化酶的含量与肺癌的发生密切相关，在空气污染严重的环境中，羟化酶高的居民即使不吸烟也会因吸入一定量芳香烃而患肺癌，但羟化酶含量较低的人若大量吸烟也会增加发生肺癌的危险性。

肺是一个独特的器官，不同区域有许多不同类型的细胞，每种细胞的蛋白合成的调控可能是相对独立的，这体现在肺特定区域某些细胞基因表达的独特性。

肺损伤对肺蛋白合成有明显影响，在对肺损伤的反应中，蛋白合成是修复过程的一部分。

三、肺的脂质代谢

脂质是肺的重要成分，而且代谢极为活跃。脂质占肺组织干重的 10%-20%, 70%～80%的肺脂质为磷脂，而主要的中性脂质是胆固醇和三酰甘油。肺磷脂与其他脏器的磷脂一样，具有多种重要的功能：

①构成许多细胞和细胞内膜的基质·

②影响膜蛋白功能从而影响各种与膜联系的过程；

③参与调节多种酶的活性。某些磷脂还参与了信号传导过程。中性脂肪，如三酰甘油的主要作用是储备代谢燃料。

1、肺组织和表面活性物质的脂质成分肺的不同类型的细胞有不同的脂质成分，但不同种系肺磷脂组成几乎没有差异。人肺组织的磷脂中以磷脂酰胆碱最丰富，占肺总磷脂的一半；磷脂酰乙醇胺和神经鞘磷脂及磷脂酰肌醇只占很小的比例。

肺表面活性物质大约由90%脂质和10%的SP组成，肺泡II型上皮细胞是合成PS的主要细胞。在肺泡II型上皮细胞内质网，棕榈酰辅酶A代谢生成二棕榈酸磷脂酰胆碱（DPPC），通过高尔基器运送到板层体，此后被分泌进入肺泡，内质网也生成SP通过多泡体运送到板层体。

此外小支气管非纤毛上皮细胞也可合成SP。PS所含PC和 PG比肺组织高得多，PC占表面活性脂质的70%左右，其中含有两个饱和酰基链的 PC（即双饱和PC, DSPC）约占60%，大部分DSPC为DPPC。DPPC是 PS中重要的活性成分，但不是PS的特异脂质，其他组织（如脑）也含丰富的DPPC。

醛缩磷脂胆碱（PMC）在PS的PC中占有相当大的比例。PMC对PS生理功能的发挥有重要作用：一方面可能影响PS在气－液界面的铺展；另一方面，PMC具有自由基和反应氧的清道夫功能。

胆固醇是 PS 中的重要中性脂肪，大约占PS总量的15%，尽管已经肯定胆固醇是增加PS流动性的重要因素，但其在哺乳动物PS中的特殊功能尚待明确。

2、肺脂质合成

1）. 非脂质合成的底物甘油－3－磷酸是二酰基甘油合成的主要起始物。甘油－3－磷酸在肺内可由磷酸二羟丙嗣形成，后者是葡萄糖酵解的产物。糖原是DHAP和甘油－3－磷酸的另一来源，尤其是胎儿肺。

除了围产早期，血中的甘油并不是肺脂质合成的重要前体。PC合成所需的胆碱主要来自食物。虽然肺组织能合成PI所需的肌醇，从饮食中补充肌醇有时也是必要的。肺脂质合成所需的脂肪酸可从血液中获取，然而肺泡II型上皮细胞具有相对高的利用乳酸盐从头合成脂肪酸的能力。这种能力在出生前尤为显著。

2） .磷脂酸的生物合成所有二酰基甘油酯的合成都是从磷脂酸（PA）的形成开始的，PA是由甘油3－磷酸与两个乙酰CoA经过两次酰基化反应形成的，反应分别由甘油－3－磷酸乙酰基转移酶和1－酰基甘油－3－磷酸酰基转移酶催化完成的。通过酰基二羟丙酮磷酸（acylDHAP）形成酰基甘油－3－磷酸可能是次要途径。

由于肺泡II型上皮细胞微粒体细胞质中棕榈酰-CoA占有较大比例，因此该处合成的磷脂酸分子中26%含有两个棕榈酰基。

肺PC的从头合成几乎都通过胞苷二磷酸胆碱途径进行的，从血中摄取的胆碱很快在胆碱激酶作用下磷酸化，结果生成磷酸胆碱，进而在磷酸胆碱胞苷酰转移酶作用下，形成胞苷二磷酸胆碱，最后由胆碱磷酸转移酶催化形成PC。

3）.DPPC的形成 DPPC是PS的主要成分，约45% PS的DPPC可能是从头合成的，其他部分则由不饱和的PC重构形成。重构是脱酌基和重新酰基化的过程：不饱和脂肪酸通过赖辅酶A( CoASH）的转酰基反应形成溶血卵磷脂酰胆碱（LPC），主要是1－棕榈酰LPC，继而由棕榈酰CoA提供酰基形成DPPC。催化反应的是LPC酰基转移酶，肺泡II型上皮细胞富含此酶，且该酶对棕榈酰CoA有明显的特异性。

4）.其他肺脂质的生物合成作为带负电荷的肺脂质，PG和PI极为重要，胞苷二磷酸－二酰基甘油是二者的共同前体，它们先由磷脂酸通过磷酸胞核苷酰转移酶作用形成脂核烯酸，继而在胞苷二磷酸－二酰基甘油－肌醇磷脂酰转移酶或甘油磷酸磷脂酰转移酶的作用，分别形成PI或磷脂酰甘油磷酸，后者很快脱磷酸形成PG。大部分PI是在内质网形成的，而肺中的 PG可在线粒体和内质网两处形成。产期PG含量增加而PI含量下降。