昆虫细胞杆状病毒系统(国产HPV疫苗来了，“一针难求”现象能改善吗？)

Posted 2023-05-28

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昆虫细胞杆状病毒系统(国产HPV疫苗来了，“一针难求”现象能改善吗？)

记者 | 文思敏

编辑 | 倪妮

5月18日，10岁女孩可可在湖北省妇幼保健院接种了首针国产双价人乳头瘤病毒疫苗（国产二价HPV疫苗）馨可宁。随后接种的是她的妈妈彭敏，武汉市一名产科医生。

可可是国产二价hpv疫苗首位接种者。| 图片来源：视觉中国

早在4月底，便有消息称国产二价HPV疫苗馨可宁已获得国家药品监督管理局的生物制品批签发证明，共计93643支，5月起可开始预约接种。

湖北省妇幼保健院的一名工作人员透露，前段时间已经知道首针会在他们这里，但具体时间不知，有收到消息的用户曾陆续来医院问询，随着5月18日首针接种，湖北省妇幼保健院对国产二价HPV疫苗正式开放。

“武汉还有其他几家社区卫生服务中心也开放预约了，但还不是普遍情况。”湖北省妇幼保健院妇女保健科主任易念华告诉《第一财经》YiMagazine。

据了解，湖北、新疆、吉林、云南、江苏、山东等省、市、自治区是第一批接种地点，馨可宁的生厂商万泰生物曾称，今年年底前，国产HPV疫苗馨可宁会“争取覆盖至全国”。

“我们这次申领了500支国产HPV疫苗，加上所有种类的进口疫苗，目前每天只放60个号出去。”易念华说。由于工作量的限制，医院对接种有所限额。在馨可宁诞生之前，易念华所在的医院每日的HPV疫苗接种量是40支，国产疫苗开放后，医院把量加到了60支。

馨可宁的流通意味着中国成为继美英后全球第三个成功研发生产HPV疫苗的国家。从价格来看，此次上市的二价HPV疫苗定价为329元/支，9到45岁女性都可接种，进口二价疫苗的价格则在600元/支左右。

因宫颈癌的易感染性以及癌变率居高不下，在美国、澳大利亚、英国等高收入国家，政府已普遍将HPV疫苗接种纳入国家免疫计划，主要依托学校系统为适龄人群接种。根据美国疾控中心的数据统计，截至2018年，全球共有79个国家将HPV疫苗纳入国家免疫计划。从当年数据来看，美、英、澳的适龄人群的渗透率均已达到60%以上。

在馨可宁之前，目前市场上的三种进口疫苗——葛兰素史克（GSK）生产的二价HPV疫苗、默沙东生产的四价和九价疫苗，进入中国市场都经历了漫长的等待。直到2016年7月，GSK的二价疫苗批准上市，才终于结束了中国内地“无针可打”的局面，这比GSK在全球的首次上市晚了11年。

进口疫苗之所以迟迟难以在国内上市，是因为国家食品药品监督管理局（CFDA）拥有一套严格的进口药品引入流程。根据国内的《药品注册管理办法》，即使药品有多数国家认可的美国食品药品监督管理局（FDA）认证，在进入国内市场之前，也必须重新开展临床试验。按照流程，在临床试验结束之后，国家食品药品监督管理局会组织专家对药物评审，评审时间在1至5年不等。并且，在CFDA的标准里，对HPV疫苗有效性的评价重点是“发生癌症”或“出现宫颈上皮内2级以上瘤变”，比世界卫生组织推荐的“以持续感染作为临床终点”标准严格。因此，几种进口HPV疫苗的临床试验观察周期被拉长。

GSK的二价疫苗与默沙东生产的四价疫苗分别于2016年、2017年通过批签发，目前由国内企业科园信海、智飞生物负责代理销售业务。2018年，CFDA批准默沙东九价疫苗上市，同样由智飞生物接下销售权。

约不上的进口HPV疫苗

按照可预防的病毒种类的划分，HPV疫苗主要分为二价、四价和九价三种类型。江苏省某公立医院一位不愿具名的妇幼保健科医生告诉《第一财经》YiMagazine，从医院情况来看，目前四价疫苗的流通量最大，而九价疫苗的需求量最大，一度一针难求。

该医院在2019年初首次引进HPV疫苗，医院每个月会根据预约量到疾控中心申领疫苗。四价疫苗每月流通量在50至80支之间，九价每个月的来货量则仅为30至50支左右。大多数用户会因为预约不上九价疫苗退而求其次地选择四价疫苗。

“现在打的九价疫苗，都是一年前预约上的，”该医生表示，“二价和四价疫苗预约时间大概在两个月左右。”医院对HPV疫苗的分配有着严格的规定，因为要保证第二针和第三针消费者能按时打上疫苗，预留给初针疫苗消费者的量只有不到总量的20%至30%。

除去配额限制外，九价疫苗也有着严格的年龄限制。目前，默沙东九价疫苗在国内的接种只针对16至26周岁人群，上述医生透露，这是因为国内的临床试验数据只在16至26周岁获取，出于医疗安全考虑，只给到此年龄范围内的消费者接种。而中国之外，根据默沙东官网数据，该款疫苗的推荐接种人群为15至45周岁个体。

由于HPV疫苗预约难，中介服务由此诞生。刘鸣提供的就是这样的服务，在国内，他主要关注社区服务中心，这些地方常常能“捡”到预约的号码牌。但是刘鸣大部分业务仍然在香港，他告诉《第一财经》YiMagzine，业务单量最高峰是在2018年，彼时内地正好引进HPV九价疫苗，更多人开始关注这种疫苗。在他这里，出境接种疫苗的大多是30岁左右的女性，因已超过内地九价疫苗的接种规定，只得到香港寻求服务。

刘鸣观察到，2019年，情况发生了明显的转变。除去政治动荡因素外，这一年，香港连续发生两起诊所兜售假HPV疫苗案，这也让内地消费者失去了信心，需求急剧下跌。“至少短期来看影响很大。”刘鸣说。

根据中国食品药品检定研究院的核定数据，2018年中国HPV疫苗签发量为712万支，2019年为1087万支。其中智飞生物代理的默沙东四价和九价疫苗占据了约80%的市场份额。智飞生物在对《第一财经》YiMagazine的回复中表示，其与默沙东协议约定的2020年HPV疫苗基础采购额为83.3亿元，增幅为去年的51.26%。

但这仍然难以填补国内适龄人群对HPV疫苗的需求。2015年人口普查结果显示，中国16至26岁女性人口约1亿人，按照HPV疫苗渗透率20%保守计算，中国潜在的核心适龄接种人数约为2000万人。如果平均一人接种3针，中国适龄人群的HPV疫苗需求就是6000万支，按往年年均1000万支的进口疫苗批签发量难以满足市场需求。所以，中国需要国产HPV疫苗“解渴”。

国产的HPV疫苗有什么不同？

国产宫颈癌疫苗的研究开始于2002年，厦门大学承担研发工作，养生堂旗下的万泰生物负责疫苗的产业化。2020年4月，万泰生物在A股上市。万泰的招股书里显示，目前与厦门大学履行的协议是于2011年签署的《“厦门大学养生堂生物药物联合实验室”合作研究协议》，协议期限自2011年至2021年。

一位接近研发环节的知情人士告诉《第一财经》YiMagazine，GSK、默沙东和万泰三种HPV疫苗的差别主要在于疫苗表达系统的不同。

现在主流的表达系统是三个：酿酒酵母、昆虫细胞杆状病毒和大肠杆菌，默沙东的四价和九价疫苗采用的是酿酒酵母表达系统，而GSK和万泰的二价疫苗分别采用杆状病毒和大肠杆菌表达系统。

“不同的科学家会利用不同的微生物细胞，把搭载了特定基因序列的质粒或者载体去感染细胞。成功的话，微生物便会大量生产类病毒颗粒的蛋白质，”上述研发人员说，“你可以理解为一个蛋白质工厂”，不同的表达系统意味着不同类型的蛋白质生成工厂。

从表达方式的优缺点来看，大肠杆菌具备成本低、生产速度快、产量高的优点，这也是馨可宁价格能控制得更低的原因。

但同时，相较其他技术，大肠杆菌的类病毒颗粒组装效率最慢。这位研发人员表示，最初，因为酿酒酵母和杆状病毒的研制技术已为英国、美国所用，限于森严的专利壁垒，其所在团队只得另辟蹊径。厦门大学的团队瞄向了大肠杆菌，在此之前，团队研发的戊肝疫苗用的便是这种技术。

国产HPV疫苗多久能大规模流通？

5月18日，国产HPV疫苗首针接种后，《第一财经》YiMagazine又联系了其他首批接种省份的接种站点，仅有云南省个别卫生服务中心表示可以预约。昆明市西山区西苑社区卫生服务中心工作人员告诉《第一财经》YiMagazine，目前可以在“约苗”平台上预约，但是疫苗还未到站，最快可在6月中旬接种。盘龙区金江路金康园社区卫生服务中心也显示可以预约，且5月的份额已全部约满。

而其他首批接种省份则要更晚一些。“疫苗的流通需要省一级疾控中心招标采购，录入平台后，区、县一级的疾控中心才能通过平台采购”。山东省一位区级疾控中心的工作人员告诉《第一财经》YiMagazine，“但是目前来看，尚未在平台看到该疫苗的录入消息”。

至于不在首批名单中的地区，用户可能还需要更多耐心。

通常情况下，各接种地点会每月前往当地疾控中心申领疫苗，而截至目前，北京多家社区医院与私立医院均表示，并未收到可以申领国产HPV疫苗的通知。

“北京属于第四期临床试验地点，所以第一批接种地点肯定不会发生在北京”。呼家楼第二社区卫生服务中心的工作人员告诉《第一财经》YiMagazine。

国内的疫苗流通系统其实并不复杂。一类疫苗主要由省级疾控中心直接向疫苗企业采购，然后通过各级疾控中心逐级下发到接种单位。而在HPV疫苗所属的二类疫苗市场中，原先可由各接种点自行采购，但在2016年山东查获大量非法疫苗后，国务院修订了《疫苗流通和预防接种管理条例》，收紧了对二类疫苗的管理——由放开采购收紧为全部纳入省级公共资源平台集中采购，类比一类疫苗的流通和分发方式。

《第一财经》YiMagazine几次联系万泰生物，询问国产HPV疫苗何时能广泛流通事宜，对方均未给予回应。有知情人士透露，“万泰的新冠诊断试剂在欧洲卖得很好，估计现在（国产HPV疫苗方面）人手不够，其生产线和货物渠道也难以跟上。”

疾控系统一位内部人士则表示，这类疫苗的中间批发环节较多，大规模上市流通通常要比宣发来得晚一些。

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