日常生活中酶的应用案例(专访惠利生物丨合成生物新锐构建国内首个实现酶全场景设计的平台)

Posted 2023-05-28

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日常生活中酶的应用案例(专访惠利生物丨合成生物新锐构建国内首个实现酶全场景设计的平台)

酶是生物体内无处不在的催化剂，可以在温和的条件下，高效、高选择性地催化各种生物化学反应，精妙调控生物体内极其复杂的新陈代谢过程。在天然酶应用到工业催化技术过程中要经过大量的挖掘筛选、设计改良等工作。近年来，合成生物学工程化的设计思路和大量新技术的涌现，快速推动了酶设计和应用领域的发展。

随着新酶挖掘、酶催化机理解析以及大量酶三维结构获取等技术的发展，推动了基础研究信息的积累。

惠利生物就是一家基于核心工业酶元件设计平台开发创新生物催化技术并实现商业化落地的合成生物学公司。该公司成立于 2018 年，是少数具有核心技术、规模化量产、商业化闭环综合能力的生物制造企业，已在医药中间体、动保、食品等多领域落地解决方案。核心团队成员具备数十年合成生物学科研积累与产业化实践经验，在底层技术、商业选品、放大生产等各个环节经验丰富。

近日，生辉 SynBio 和惠利生物的 CTO 李瑞峰博士聊了聊。李瑞峰同时具备化学和生物酶学的研究背景，在酶的设计筛选和工业化应用工艺开发等方面具备丰富的实践经验，已有多项创新生物催化技术成功实现商业化落地。

▲图 | 惠利生物 CTO 李瑞峰博士（来源：受访者提供）

已打通将产品从实验室研发走向市场的闭环

惠利生物的发展源于 2017 年一项新技术的开发，也是惠利生物目前的核心产品之一吡嗪羧酸（MPCA）。传统化学合成吡嗪羧酸的工艺效率低、副产物多、环保压力大，此类化学等位基团的氧化更适合生物催化来实现。

基于此，惠利生物选择生物酶法路线进行系统的设计优化，经过寻找酶、优化酶和菌种筛选等过程，逆向推导、细化吡嗪羧酸不同的合成模块，再将生物合成技术运用到各个模块中，最终形成了高技术壁垒的产业化技术，对传统工艺形成替代趋势，目前产品也处于供不应求的状态。

据李瑞峰介绍，该项技术取得了学术界和工业界的认可。学术层面上，该技术具有先进性和原创性；工业层面上，经过中试放大生产、生产线的建设等工业过程，最终将该产品推向市场。

“更为重要的是，我们对一项新的技术真正从概念到实验室验证，再到真正实现量产落地直至创造经济效益有了很深刻的认识，通过这个项目的开发也打通了将产品从实验室研发走向市场的商业闭环，培养了一支背景交叉、能干实事的团队，为后续项目的开发铺设了很好的基础。”他补充道。

今年 7 月，惠利生物宣布完成了近 3 亿元 A 轮融资，本轮融资由君联资本、博远资本联合领投，千骥资本、云启资本、众为资本跟投。

谈及融资，李瑞峰表示，“我们对引入资本的助力非常谨慎和保守，希望能够稳扎稳打。经过吡嗪的量产和盈利，团队加快了研发步伐，积累了一些新项目，并且非常快地进入了小试、中试、甚至即将量产的阶段。借助融资可以大幅升级现有团队、研发平台，也能够推动已经具备量产条件的产品真正实现商业化。”

（来源：受访者提供）

国内首个实现酶全场景设计的计算平台

俗话说，工欲善其事，必先利其器。惠利生物的核心技术平台——酶计算设计平台，是国内首个实现酶全场景设计的计算平台。

（来源：受访者提供）

研发团队在酶计算设计并应用于工业化方面积累深厚，比如计算获得的手性 β-氨基酸合成酶是一项通过人工智能设计达到工业应用标准的经典案例。还有一些工业酶的高稳定性设计对工业应用有非常显著的提升，建立起了一套特有的设计方法和策略作为酶设计平台的核心技术基础。

李瑞峰介绍道，惠利生物研发中心的酶计算设计平台还在建设和完善当中，核心酶计算设计平台建设包括一系列软件包编写、设计流程梳理优化等等；更为重要的是公司团队的建设和升级，公司已搭建了具有交叉背景且具有深厚酶学方面积累的团队，包括计算化学方面的专家、工业酶应用方面的专家等。

此外，惠利生物还配套了一个可以衔接前端设计开发与中下游开发，测试突变体酶性能并反馈给前端设计的实验团队，形成数据与算法的迭代优化模式的酶设计平台。

目前，该公司基于上述平台已在医药领域转化产品，高效完成从实验室开发、产业化投产到商业化落地，在多个领域布局 10 余种创新产品。

（来源：受访者提供）

谈及产品研发规划，李瑞峰表示，将首先围绕已有产品的纵向上下游延伸，比如几个药物中间体，在实现量产或即将实现量产的基础上，布局向其上游原料制备技术和下游原料药技术的开发和申报，打通从大宗廉价化学品到原料药的产业链条，形成以核心生物发酵技术、关键原料生产技术、完整产业技术链条以及法规政策准入等全方位的多重壁垒，持续加强已有产品的竞争优势最终形成主导垄断的市场格局；其次，以医药中间体、动保、食品等几个领域为重点，继续横向拓展具体产品管线。

在选品方面，惠利生物遵循以下逻辑点：首先是市场情况，是否为市场需要的、市场有缺口或未来具有增长潜力；其次是技术方面，技术是否有瓶颈，比如结构中手性中心构建、区域选择性反应等方面存在瓶颈。“满足这样两个基本条件，那么产品市场接受度更快、更高，同时可以形成很高的技术壁垒和技术优势，最大程度延长产品技术的生命周期。”

采访最后，李瑞峰也与生辉 SynBio 分享了他对于合成生物学在酶的设计和改造方面的看法。

在他看来，自然界蕴藏着不计其数的酶资源，随着合成生物技术的快速发展，推动了如蛋白序列、结构功能以及催化机制、新的生化合成途径等基础生物学资源的快速积累，极大的推动了生物酶资源向工业应用的转化。

从单酶催化到多酶级联，生物合成途径的调控到全新生化途径的异源构建，本质上还是对酶的调控和应用来实现生物催化功能，实际上天然酶通常难于满足工业化应用的需求，对其性能的改造或定制其中的一些核心催化酶就成为开发一项生物催化技术的核心工作。

合成生物学技术不仅在酶的挖掘、制备、应用等领域推向了一个新的浪潮，同时将酶的设计改造直至全新人工酶的设计推进到一个新的时代。另一方面，完善的上中下游技术开发平台、工程设备建设、应用挖掘等多方面的共同协作也是推动一项生物酶技术快速实现商业落地的非常重要的条件。