新型主骨(《自然》子刊：中日科学家合作发现骨硬化的相关基因)

Posted 2023-05-28

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新型主骨(《自然》子刊：中日科学家合作发现骨硬化的相关基因)

责编 | 酶美

骨硬化性疾病（sclerosing bone disorder），与骨质疏松相反，是指骨密度异常升高的一类疾病。相对于病因复杂的常见病骨质疏松，骨硬化性疾病属于单基因突变引起的罕见病，其致病基因的发现和致病机制的阐明对理解人类骨密度调控机制以及开发治疗骨密度异常的药物具有重要意义。最近批准上市的用于治疗骨质疏松的Evenity（romosozumab）就是骨硬化症致病基因（SOST）产物硬骨素蛋白 (sclerostin) 的单克隆抗体，其开发起源于该罕见病致病基因的发现。

日本理化学研究所郭龙（Long GUO）研究员与池川志郎（Shiro IKEGAWA）教授领衔的骨关节疾病研究团队近年来通过广泛国际合作，深度开发骨硬化性疾病的病因和发病机制，取得了一系列突破性进展。近五年来先后认定3个新的骨硬化性疾病致病基因: LRRK1 【1】, TNFRSF11A 【2-5】, CSF1R 【6】，从而定义并命名了三个新的骨硬化性疾病。

近日，郭龙课题组在Nature Communications杂志上发表题为Deficiency of TMEM53 causes a previously unknown sclerosing bone disorder by dysregulation of BMP-SMAD signaling 的文章（入选Nature Communications Editors’ Highlights page）。本文是作者发现的又一个骨硬化性疾病新基因，不仅定义和命名了一种新的人类疾病，而且通过基因编辑小鼠构建了该疾病的动物模型。所揭示的分子作用机制，对理解人类骨发育和骨密度的调控机制具有重要意义。

首先，在4个不相关印度家系中发现5位骨硬化性疾病患者，其骨骼表型不同于已知任何疾病。具体表现为头盖骨增厚，颅底骨密度升高伴随颅神经压迫症状，头骨及管状骨干骺端形态异常，扁平椎等（下图）。因此将其命名为Ikegawa型颅骨管状骨发育不全（Craniotubular dysplasia, Ikegawa type）。

Ikegawa型颅骨管状骨发育不全的骨骼表型（从左到右可见: 头盖骨增厚，颅底骨密度升高，视神经管狭窄，扁平椎，股骨颈增粗，短管状骨短缩伴干骺端形态异常）

随后，通过全外显子组测序发现，所有患者持有TMEM53基因变异并符合常染色体隐性遗传模型。TMEM53编码一种核膜蛋白，其个体水平上的功能未知。利用基因编辑技术产生Tmem53敲除小鼠，其突变类型与患者类似。该小鼠完美再现了人类疾病的骨骼表型（下图）。

Tmem53敲除小鼠再现人类骨骼表型

对Tmem53敲除小鼠头盖骨原代细胞进行转录组分析，发现BMP信号通路下游基因表达谱发生显著变化，提示该通路活性亢进。通过分别敲除和过表达人类细胞系的TMEM53基因，发现TMEM53能够作为抑制因子调节BMP-SMAD信号的强弱（下图）。TMEM53敲除的人类细胞以及Tmem53敲除小鼠头盖骨细胞的核内磷酸化SMAD1/5/9 增多，而整体表达水平及磷酸化水平没有变化。作为BMP信号介导因子的SMAD1/5/9需要通过核孔进入细胞核才能激活骨分化相关基因。因为TMEM53存在于核孔周围的外核膜，所以可能通过阻断SMAD1/5/9的入核（作为gate-keeper）来实现抑制BMP信号活性的功能。在患者和敲除小鼠中，该功能的丧失，导致磷酸化SMAD1/5/9核内大量蓄积，持续激活BMP信号通路，诱导下游骨分化基因表达上调，从而引起该新型骨硬化性疾病独特的临床表现（下图）。

TMEM53作为抑制因子调控BMP-SMAD信号

发病机制模式图

除郭龙研究员（第一/通讯作者）外，该文章另两位通讯作者为Shiro IKEGAWA（日本理化学研究所）和Girisha M Katta（印度曼尼珀尔高等教育学院）。Girisha M Katta作为临床工作者在本研究中提供了患者的信息。该研究国内合作者有西安交通大学第二附属医院王娟助理研究员 (统计学分析方面)，以及北京协和医学院基础学院王铮助理研究员 (基因组解析方面)。

郭龙（M.D., Ph.D.）课题组依托于理化学研究所生命医科学研究中心骨关节疾患实验室，主要以罕见的骨骼疾病或常见骨骼疾病的罕见病例为切入点，通过高通量测序认定致病基因及突变，利用斑马鱼、小鼠、病人来源的iPS细胞再现人类骨骼疾病的病理过程，从而阐明发病机制和寻找治疗靶点。欢迎来信讨论临床上遇见的未能明确诊断的各类骨骼畸形（骨形态和密度上的变化），我们将协助医师做出正确诊断,并给予防治及后续研究方面的意见。同时欢迎有兴趣的博士后和硕博生加盟或咨询。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-22340-8

制版人：十一

参考文献

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2. Xue JY, Ikegawa S, Guo L. Genetic disorders associated with the RANKL/OPG/RANK pathway. Journal of Bone and Mineral Metabolism. 2021, 39:45–53.

3. Xue JY, Wang Z, Shinagawa S, Ohashi H, Otomo N, Elcioglu N, Nakashima T, Nishimura G, Ikegawa S, Guo L. TNFRSF11A-associated dysosteosclerosis: a report of the second case and characterization of the phenotypic spectrum. Journal of Bone and Mineral Research, 2019, 34(10): 1873-1879.

4. Xue JY, Wang Z, Smithson SF, Burren CP, Matsumoto N, Nishimura G, Ikegawa S, Guo L. The third case of TNFRSF11A-associated dysosteosclerosis with a mutation producing elongating proteins. Journal of Human Genetics, 2020, e-pubed.

5. Xue JY, Kiper POS, Utine GE, Yan L, Wang Z, Taskiran EZ, Karaosmanoglu B, Imren G, Gocmen R, Nishimura G, Matsumoto N, Miyake N, Ikegawa S, Guo L. Expanding the phenotypic spectrum of TNFRSF11A-associateddysosteosclerosis: a case with intracranial extramedullaryhematopoiesis. Journal of Human Genetics, 2021, e-pubed.

6. Guo L, Bertola DR, Takanohashi A, Saito A, Segawa Y, Yokota T, Ishibashi S, Nishida Y, Yamamoto GL, da Silva Franco JF, Honjo RS, Kim CA, Musso CM, Timmons M, Pizzino A, Taft RJ, Lajoie B, Knight MA, Fischbeck FH, Singleton AB, Ferreira CR, Wang Z, Yan L, Garbern JY, Kiper POS, Ohashi H, Robey PG, Boyde A, Matsumoto N, Miyake N, Spranger J, Schiffmann R, Vanderver A, Nishimura G, Bueno MP, Simons C, Ishikawa K, Ikegawa S. Bi-allelic CSF1R mutations cause a syndrome characterized by skeletal dysplasia of dysosteosclerosis-Pyle disease spectrum and degenerative encephalopathy with brain malformation.American Journal of Human Genetics, 2019, 104(5): 925-935.

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