拉米夫定前体(恩替卡韦耐药高达171%，如何破解难题？)

2019版的《中国慢性乙型肝炎防治指南》按照“强效低耐药的原则”推荐慢乙肝防治一线药物，比如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）；非一线药物比如拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）和阿德福韦酯（ADV）不再推荐使用。

同时，新指南进一步建议如果原来用的药物是LAM、LdT和ADV，即使病毒控制得很好也建议调整治疗，原来应用这些药物没有出现耐药的患者建议换用耐药靶点更低的药物（ETV、TDF或TAF）治疗。

可是，慢乙肝患者从非一线药物换用了一线药物ETV后，临床中的耐药率真的就此下降了吗？

作为全国规模最大的传染病专科医院，首都医科大学附属北京佑安医院研究了乙肝抗病毒药物的耐药性趋势，研究结果发表在国际著名期刊《International Journal of Antimicrobial Agents》杂志上。

该研究回顾性分析了2009~2016年7年间北京佑安医院收治的131,824例慢乙肝患者，入组标准为慢乙肝患者的HBsAg和/或乙型肝炎病毒（HBV）DNA持续检测阳性结果超过6个月，且都在使用核苷（酸）类似物治疗，对其中12,515例患者进行了HBV耐药性检测。

结果发现，如图A/B所示：

①原发性耐药突变的患者高达4491例，占所有测试患者的35.9%；

②LAM和LdT耐药突变发生率占主导地位，其中LAM相关的耐药突变点位（M204I /V±L180M）是8年来最常见的模式，每年突变率> 50％；

③ETV的耐药突变发生率在2016年攀升至17.1%；

④多药耐药突变发生率在2016年的增长率为8.4%。

研究发现，大多数耐药突变的患者曾经接受过核苷（酸）类似物单药的治疗，接受过低耐药屏障和高耐药屏障的两种治疗方法（序贯疗法或频繁换药）LAM/LdT/ADV +ETV/TDF的使用者，占耐药突变患者总数最多的人群。

这也就意味着，17.1%ETV耐药性和多药耐药性的出现，很可能是基于之前对LAM，LdT和ADV的耐药而出现的。

从北京佑安医院的慢乙肝抗病毒药物耐药性趋势的研究结果来看，慢乙肝患者从非一线药物（比如LAM、LdT和ADV）更换为一线药物ETV后，同样会发生耐药的风险，因为经受过非一线药物治疗后发生耐药，很可能也是后续一线药物ETV原发性耐药的原因，二者的存在共性的耐药突变点位。

因此，建议过去几年大量使用低耐药屏障的药物（LAM，LdT和ADV）的慢乙肝患者，存在着高耐药发生的风险，或者想从非一线药物更换为一线药物治疗时，有必要进行用药前耐药检测，以便更好的调整抗HBV治疗方案，避免后续耐药的发生。

如果存在ETV耐药或者多药耐药，患者也不必担心无药可用，新版的慢乙肝防治指南对耐药后的药物选择作了详细推荐，具体如下：

1）对于有可能用过拉米夫定，替比夫定的患者优选替诺福韦的两个前体药—丙酚替诺福韦（TAF）或替诺福韦酯（TDF）。

2）目前丙酚替诺福韦（TAF）及替诺福韦酯（TDF）尚未发现有临床耐药。对于既往治疗史不甚清楚的患者，优选这两种药。

3）耐药患者应及时换药，推荐换用丙酚替诺福韦（TAF）或替诺福韦酯（TDF）。

4）对于恩替卡替（ETV）使用超过一年的病人，建议进行乙肝DNA高敏检测（检测下限≤20IU/ml），确认是否病毒应答完全、是否发生耐药。

从新指南的推荐中可以看出，即使对非一线药物（LAM，LdT和ADV）和/或一线药物ETV均发生耐药的患者，仍然可以选择耐药屏障更高的TDF或者TAF。

TDF和TAF均为吉利德公司的原研药，临床研究发现TDF创造了8年零耐药记录，而TAF作为TDF的升级版，其在获得和TDF相似的强效抑制病毒效果的同时，对骨骼和肾脏安全性更好。

据悉，TDF和TAF分别于2014年和2018年被我国国家药监局批准上市，对于长期服药的、合并慢性肾病和/或骨质疏松的慢乙肝患者，我们更推荐使用TAF，因为其对骨骼和肾脏的副作用更低。

参考资料：

文献解读 | 北京佑安医院国际文章：恩替卡韦ETV的耐药检出率竟高达17.1%

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