抗凝剂(专家共识-抗凝药物出血管理)
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抗凝剂(专家共识-抗凝药物出血管理)
文章转载自：消化外
抗凝治疗是血栓形成和血栓栓塞并发症管理的基石。临床常用的口服抗凝剂（OAC）包括维生素K拮抗剂（VKA）华法林和直接口服抗凝剂（DOAC），后者包括利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班和达比加群。抗凝治疗相关的出血，应如何管理呢《2020 ACC口服抗凝药物出血管理决策路径专家共识》总结了一系列处理流程。本文主要介绍大出血和非大出血的管理、OAC逆转/止血策略等内容。
抗凝药出血管理
OAC逆转/止血策略
对于大出血患者，如有可使用的药物，应考虑OAC的逆转/止血策略。
图1 逆转/止血剂的选择
备注：PCC=凝血酶原复合物浓缩物；4F-PCC=四因子凝血酶原复合物浓缩物；aPCC=活化凝血酶原复合物浓缩物；h=小时；INR=国际标准化比率；IV=静脉注射；OAC=口服抗凝剂，包括DOAC和VKA；DTI=直接凝血酶抑制剂。
目前尚无随机试验对凝血酶原复合物浓缩物（PCC）、活化PCC及逆转剂进行对比。服用达比加群的患者，可使用依达赛珠单抗进行逆转；服用Xa因子抑制剂的患者，可使用andexanet alpha进行逆转；若无上述逆转剂不可获得，可以考虑使用PCC。
表1 基于肌酐清除率（CrCl）的药物半衰期估算
表2 基于出血风险的DOAC停药持续时间建议
备注：停药时间基于估计的DOAC半衰期计算，低手术出血风险按照2-3个半衰期，不确定、中或高低手术出血风险按照4-5个半衰期。dTT=稀释凝血酶时间。
表3 OACs逆转/止血策略建议
备注：†当PCC用于逆转VKA时，也应给予维生素K。
1. 维生素K拮抗剂（华法林）
逆转VKA的选择包括维生素K、PCC和血浆。维生素K是VKA的特异性逆转剂，具有剂量依赖性（1-10mg）。维生素K可口服、皮下注射或静脉注射。与口服与口服（18-24h）或皮下（不可预测且不推荐）给药相比，缓慢静脉注射（加入25-50ml生理盐水，超过15-30分钟）可预测性更好，并可快速降低INR（4-6h）。
使用维生素K并不能立即纠正凝血障碍，对于大出血患者，需同时给予4F-PCC；若无4F-PCC，可使用PCC或血浆，优先使用PCC，尤其是对容量增加敏感的患者。PCC含有从人血浆中提取的纯维生素K依赖性凝血因子。血浆不仅含有维生素K依赖性凝血因子，还含有其他凝血因子和蛋白质，因此被认为是一种非特异性逆转剂。
维生素K依赖性凝血因子不受冷冻的影响；但是，ABO血型匹配和血浆解冻需要相当长的时间。一般来说，从开具输血单到第一单位血浆开始输注可能需要90分钟。VKA逆转的足够血浆为15-30 mL/kg。然而，该剂量下的血浆体积不适用于快速VKA逆转。例如，70 kg×30 ml/kg = 2100 ml（约8 U血浆），因此更常用10-15 ml/kg。
2. IIa因子抑制剂（达比加群）
大多数达比加群相关的出血并发症可以通过保守治疗和停药来控制。此外，大多数非紧急侵入性操作可以暂时延迟。极少数情况下，出血可能非常严重，或者达比加群治疗的患者需要手术，应立即逆转抗凝作用。
依达赛珠单抗对达比加群的亲和力约为达比加群对凝血酶亲和力的350倍，使用剂量为5 g（2.5 g，2次）。用药后，根据出血部位不同，平均止血时间为3.5-4.5 h。该药是安全的，没有明显的副作用；逆转后血栓并发症的发生率为6%，其中约2/3的事件发生于没有重新开始任何抗栓治疗的患者。
若无依达赛珠单抗，可使用PCC或aPCC（50 U/kg，最大剂量4000 U）。由于达比加群在血浆中大多不与蛋白质结合（>85%），如果药物水平非常高，尤其是肾功能受损的患者，可考虑进行血液透析。服药后2-4 h内可使用活性炭（50 g）。
3. Xa因子抑制剂（阿哌沙班，艾多沙班，利伐沙班，贝曲沙班）
Andexanet alfa是FDA批准的第一种逆转剂，用于阿哌沙班和利伐沙班治疗患者发生危及生命的出血。它是一种与内源性Xa因子结构相似的重组蛋白，结合Xa因子抑制剂，但不具有酶活性。
若无Andexanet alfa，可使用PCC或aPCC。基于有限的数据，口服直接Xa因子抑制剂抗凝发生严重或危及生命的出血，给予4F-PCC 2000U是合理的。
4. OAC逆转剂的研发
Ciraparantag（PER977）是一种合成的水溶性小分子，通过非共价电荷相互作用与Xa因子和凝血酶结合，从而阻止抗凝剂与其内源性靶点结合。Ciraparantag仍处于早期研发阶段。一项研究表明，在接受艾多沙班的志愿者中，全血凝结时间快速且持续（24小时）逆转。
文献索引：Gordon F. Tomaselli, Kenneth W. Mahaffey, Adam Cuker, et al. 2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol, Published online July 14, 2020.
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