抑菌圈直径标准表(FDA Warning Letter中Excel电子表格缺陷分享与解读)

Posted 2023-05-27

篇首语：愿君学长松，慎勿作桃李。本文由小常识网(cha138.com)小编为大家整理，主要介绍了抑菌圈直径标准表(FDA Warning Letter中Excel电子表格缺陷分享与解读)相关的知识，希望对你有一定的参考价值。

抑菌圈直径标准表(FDA Warning Letter中Excel电子表格缺陷分享与解读)

众所周知，在FDA监管下，如果被检查企业体系存在较大问题的时候，FDA会在官网上对该企业发布Warning Letter，而这些别人家的“案例”也成了行业内其他企业学习的经验。本次我们来分享和解读Warning Letter关于excel电子表格的缺陷，作者之前写过一篇《GMP活动中excel的管理和应用》，各位读者可以对比着一并进行学习。

01 案例一：

20151022 Sandoz Private Limited 印度 FDF（制剂）

未能为每批药品准备批生产与控制记录，并记录批次生产、加工、包装或贮存中每一重要步骤。(21 CFR 211.188(b))

2014年8月28日 , FDA检查员发现了批生产活动未同步记录的例子。使用两个未受控的Excel表单来记录差异和一些中间过程药品质量数据。这些数据最初在批生产记录中是缺失的。该公司随后在批记录中填入了这些数据 , 并且倒填时间。
例如 , 根据2013年3月2日一份表单的输入 , 该公司并没有执行按要求在(b)(4) mg批次的(b)(4) 操作之后的(b)(4)检验。而这个标记关联的“中控样品分析单”是2013年2月22日的(b)(4)检验结果。
在2014年9月22日的483回复中说，该公司承认批记录审核时发现的差异被记录在表单中，当增加缺失数据的时候，对批记录倒填数据。在CGMP记录中倒填数据是不可接受的。部门负责人在483回复中说 , 已雇佣了来自(b)(4)的审计和合规小组 , 来审计和识别工厂的文件问题。但是，该公司没有提供这个行为的发生程度，和是否过去记录的数据和报告是可靠的。

解读

第一个缺陷我们来解读Sandoz的缺陷，Sandoz不用多说，在整个行业内都属于Big Pharma企业，对于这类企业，我们除了常规的缺陷学习，也可以在其中学习该类企业对于FDA Warning Letter回复的技巧和方法。

Sandoz的这个缺陷是一个很常见的缺陷，相信国内很多企业也存在类似的问题，就是excel表格不受控。Excel表格强大的功能给大家数据的运算和趋势分析都提供了很大的便利，但是如何合规受控的使用excel表格，是制药行业需要解决的问题。

Excel合规的第一个要求就是受控，即所有用于原始数据储存和运算的excel表格都应该是受控的，这个受控包括excel的文件名称、文件编号、版本号、储存位置、验证状态等。需要注意的是，excel的分类是很重要的，即什么样的excel需要受控，在这里的关键词就是“原始数据”，如果我们使用的excel仅是用来统计和记录偏差等台账，我们的原始数据是纸质记录，该excel不用做过多的管理，这个分类和管理的详细内容在《GMP活动中excel的管理和应用》中有举例，感兴趣的读者可以自行阅读。

Sandoz的这个缺陷还涉及到数据完整性（DI）的问题，这个问题往往也是excel表格法规不符合性的常见缺陷，由于excel表格不受控，因此也储存了部分“缺失”的信息，而这些“缺失”的信息往往都是违反数据完整性的。

在这个Warning Letter中，我们可以看出Sandoz要雇佣第三方的顾问团队，来帮助他们解决数据完整性的合规问题，这里也给广大的读者提供一个数据完整性缺陷的整改思路。当FDA发现企业存在数据完整性的问题时，特别是该问题有可能涉及到中级或高级管理层时，实际上FDA已经对该企业的质量文化有了质疑，企业在回复483时，所承诺的行为实际上FDA的检查官都是存疑的，他们不太相信你所承诺的事情（因为检查结果显示你有不好的行为），在这种情况下，聘请FDA认可的第三方顾问机构对企业进行检查和辅导是增加FDA信任的一种方式。而这个缺陷中，我们发现Sandoz还是收到了Warning Letter，只能说Sandoz在以下两个方面做的不好：

Sandoz未能证明之前的数据的可靠性以及影响程度；
Sandoz虽然承诺了聘请第三方，但是并未提供详细的计划或者证据证明他们要做这个事情。

关于第2条，作者再次强调，FDA一旦发了483 Form，如果企业答复存在问题，会立即引发Warning Letter，因此企业在回复的时候不要抱有侥幸，就像Sandoz，既然已经决定要聘请第三方机构，我相信在回复的时间内，Sandoz完全可以和第三方咨询机构签署相应的委托合同和协议，并且能够提供第三方咨询机构具体的审计行程安排。但是Sandoz在提交回复时，并未能提供以上的支持数据，导致FDA直接发布了Warning Letter。

02 案例二：

20180622 Sichuan Friendly Pharmaceutical Co., Ltd. 中国 API（原料药）

未能对计算机系统实施充分的控制，以阻止未经授权的访问或修改数据，未能提供适当的控制以阻止数据的删除。
企业使用未经验证的Excel电子表格来计算XX USP的含量结果用于产品放行和稳定性试验。FDA调查人员发现该电子表格缺少密码保护，并含有未锁定的计算公式，公式还是不正确的。
在检查期间，企业的QC经理承认该点在表格中用于计算含量结果的公式是不正确的。由于这些不正确的公式，多份分析报告单（COA）包含不准确的数据。
在回复中，企业确定了未经正确计算放行含量结果的多个批次，包括由电子表格计算为符合质量标准，但实际上超标（OOS）的稳定性结果。
企业的回复不充分，因为企业没有充分解决这些OOS结果，并且未能解决质量部门有缺陷的数据审核流程。尽管企业承诺会验证Excel电子表格，却未能具体说明能防止未经授权访问、修改或删除数据的电子表格控制措施。企业的回复还缺少一份针对GMP运行到的所有计算机化实验室系统所生成的所有数据的全面评估和回顾性审查。

在对此函的回复中，请提供以下：

1）一份针对企业生产和实验室操作所用数据审核系统的全面评估，已确定何处存在缺陷。请包括一份附带有系统性整改的详细的纠正措施和预防措施（CAPA）计划，以解决有缺陷的数据审核，包括质量部门监督。CAPA应包括但不限于，修订后的规程、培训和为确保所有GMP记录的完整性而采取的系统性措施。

2）一份针对所有用于支持CGMP运作的Excel电子表格的评估，以确定和调查不准确的程度，例如不正确的公式和其它缺陷。请包括一份详细的CAPA计划，以解决所记录的缺陷并防止再次发生。

3）一份回顾性审查和风险评估，针对分销至美国且在效期内API的涉及缺乏足够控制以防止修改和删除的计算机系统的所有检验数据。如果此次评估得到了OOS结果，请指明措施计划，例如通知客户和/或发起召回。

4）一份全面的独立评估，针对调查偏差、异常事件、投诉、OOS结果和不合格的整体系统。企的CAPA应包括但不限于，调查能力、根本原因分析、书面规程和质量部门监督的改进。

解读

这个缺陷发生在中国的一家API企业，简单来说，这个缺陷实际上也是excel表格不受控的一个表现，即excel电子表格未经过验证。

上个缺陷我们说到，一旦excel表格用于原始数据储存和运算，则应对该excel表格进行验证（准确性和安全性），以确认其是准确受控的。Excel表格在这种情况下，已经属于一个计算机化系统的软件，它应符合企业内部对于计算机化系统软件的所有安全性和功能性的要求。Excel验证的内容我们在此不多做讲解，EDQM OMCL发布的PA/PH/OMCL(08)87 R6 计算机化系统验证附件1——Excel电子表格的验证中给出了详细的验证方法和设计方法，感兴趣的老师可以自行去搜索学习。

这个缺陷中还存在一个问题是excel表格中的计算公式是错误的，如果企业仅仅是excel表格没有经过验证，虽然会引发缺陷，但是如果没有影响到产品质量，关键程度则没有那么严重。但是我们在这个Warning Letter中发现企业反馈很多数据实际上是OOS数据，那这个影响可就大了，又恢复到最初的那个问题了，你如何来评估这些OOS批次的产品质量情况和患者安全情况，企业如果无法证明这些流通到市场上的产品的质量可靠性，那么启动药品召回就是必须采取的措施了。

在这里还有一个问题要提醒各位读者，excel表格默认的修约原则是四舍五入，但是由于中国药典修约的特殊性（四舍六入五成双），这就导致excel表格默认的运算有可能不准确，大家在设计excel表格时一定要注意修约原则的修改，目前的excel软件是可以实现中国药典的修约原则的。

03 案例三：

20200211 Chemland Co., Ltd. 韩国 FDF（制剂）

未设置完善的质量管理部门，并具有批准和拒绝所有原辅料、药品容器、密封系统、中间体、包装材料、标签及药品的职责与权力。(21 CFR 211.22(a))
企业的质量部门（QU）缺乏足够的职责和权限来确保可靠运作。例如：
A. 企业未能确保在电感耦合等离子体 - 发射光谱（lCP-OES）仪器上启用审计追踪功能，以跟踪数据的创建，修改或删除。该仪器用于药品的含量测定。
B. 企业将主批记录存储为未加密的Excel文件，可由未经授权的人员更改，复制和删除。
C. 分析员使用Excel文件记录样品制备和最终计算的信息。这些记录未予保留。例如，在检查期间，企业的员工承认没有保留记录和数据，例如受试溶液体积，样品重量和最终计算。
必须保留生产数据以支持CGMP活动，包括但不限于，批处理决定，稳定性研究和调查。
在回复中，企业表示计划为ICP-OES采购合规软件，并开始采用企业资源规划程序Ecount来分发放批记录。企业还表示将修改检验记录表以获取检验信息和计算结果。企业的回复不充分，因为未包括防止数据修改和删除的临时控制措施。企业也没有评估在没有完整CGMP数据的情况下放行产品的影响。

在对此函的回复中，请提供：

1）临时控制措施，防止工厂CGMP相关操作中使用的所有计算机系统的数据被删除和修改。

2）实施ICP-OES软件更新以及更新后软件确认的时间表。包括用户角色分配、审计追踪数据审核以及其它适当控制的程序性更新和相关培训。

3）一份针对生产和实验室运作所用的文件记录系统的完整评估，以确定哪些文件记录做法是不充分的。请附上一份全面整改文件记录做法的详细的纠正和预防措施（CAPA）计划，以确保所有运作保留可归属、清晰可辨、完整、原始、准确且同步的记录。

4）一份对实验室做法，程序，方法，设备，文件记录和分析员能力进行的综合独立评估。根据此审查，请提供一份详细的CAPA计划以改进实验室系统的有效性。

5）一份对调查偏差、异常、投诉、OOS结果和不合格的整体系统的综合独立评估。请提供一份详细的行动计划以对该系统进行整改。行动计划应包括但不限于，调查能力、范围确定、根本原因分析、CAPA有效性、质量部门监督及书面规程的显著改进。请说明将如何确保调查的所有阶段都得以适当执行。

6）一份综合评估及整改计划，以确保赋予了QU足够的权限和资源来有效地履行其职能。评估应包括但不限于：

确定所用的规程是否稳健且适用
规定QU在整个操作过程进行监督以评估对适当实践的遵守情况
在QU处置决定之前对每批次及其相关信息的完整和最终审核
监督和批准调查以及履行所有其他QU职责，以确保所有产品的鉴别，规格，质量和纯度
还请描述最高管理层如何支持质量保证和可靠运作，包括但不限于及时提供资源以主动解决新出现的生产/质量问题以及确保持续受控状态

解读

这个缺陷的B、C两项是关于excel电子表格的，我们可以看出B项是由于企业未对excel系统进行加密和权限设置，导致任何人员可以对该excel表格进行修改，而且无法追溯，这很明显是违反数据完整性的要求的。我们上面讲到了，excel表格应符合企业计算机化系统的所有要求。

C项是excel电子表格的保存问题，我们要知道，excel表格实际上是一个混合系统，无论是电子数据还是打印出来的纸质数据，都属于原始数据的一部分，且纸质数据应当链接到保存的电子表格记录。而且这些电子数据还应当备份和归档。如果一个excel表格验证结束后，企业可以制定SOP和采取IT措施，将所有用该excel表格运算的数据储存在制定的文件夹，并定期备份和归档。

04 案例四：

20170517 Med-Pharmex, Inc. 美国 FDF（制剂）

实验室记录未能包括确保既定质量标准和标准符合性需进行的所有检验项目的全部数据，包括检查和分析。(21 CFR 211.194(a))
具体来说，2017年1月26日，FDA检查员发现企业的微生物分析工程师使用抗生素抑菌圈分析仪（设备资产号XX）读取三耳软膏（Tri-Otic Ointment）H6510批和H6514批的读数为XX、XX。FDA检查员证实微生物分析工程师从平板分析仪上读取并记录了正确值，范围XX到XX。FDA检查员复制了微生物分析工程师的工作表标准系列在XX和XX区域检测时的手写抑菌圈直径检测结果。
企业的规程是将原始数据输入文件号为MIC-0066-13-01，名称为“XX”，附件1的文件中。在填写完的表格中，XX区的XX检测结果与FDA检查员观察的结果不相同，范围为11.4到15.1。企业使用Excel电子表格计算三耳软膏（Tri-Otic Ointment）H6510批和H6514批的效价分别为XX和XX。
企业在回复中未提供2017年1月26日三耳软膏（Tri-Otic Ointment）（H6510批和H6514批）手写的抑菌圈直径结果的文件，企业声称该结果与FDA检查员直接观察的结果不同。企业应提供一份手写的抑菌圈直径结果的复印件。企业未能随后证明保留了完整的原始数据。

解读

这个缺陷也是一个比较有代表性的缺陷，我们可以看出这个企业实际上是对excel电子表格进行了管控的，包括文件也给定了相应的文件名称和编号。这个Warning Letter中提出的主要问题是excel表格中的数据与FDA检查官观察的不同，且企业无法证明保留了完整的原始记录。那么我们能从这个缺陷中学到什么呢？

我们已经不清楚为什么该企业excel表格中的数据和FDA检查官观察的不同，但是我们在这里需要说明的是，当向excel电子表格中输入关键的原始数据时，我们是需要第二人复核的。我们上面讲到，受控的excel电子表格应当作为计算机化系统来看待，那么在EU GMP附录11 计算机化系统中，其这样要求：

对于手动输入的关键数据，应该对数据的准确性进行额外检查。这种检查可以由另一名操作员或通过经过验证的电子手段进行。风险管理应该涵盖系统中错误或不正确输入数据的临界性和潜在后果。

因此，大家应识别自己家的excel电子表格的管理SOP，确认是否符合现行的GMP要求。

总结

本篇文章对4个excel电子表格的Warning Letter案例进行了解读，作者希望大家在学习此案例时，能够结合作者之前起草的《GMP活动中excel的管理和应用》一并进行查看。其实Excel电子表格的验证相比于CDS系统或者LIMS系统来说，是非常简单的一个操作，但是我们仍然看到很多企业倒在了这个条款上，希望大家能够结合本篇文章的案例，完善自己企业的Excel电子表格的管理，做到合规受控。