微生物限度表示方法(GMP基础知识之ICH Q7a)

Posted 2023-05-26

篇首语：事常与人违，事总在人为。本文由小常识网(cha138.com)小编为大家整理，主要介绍了微生物限度表示方法(GMP基础知识之ICH Q7a)相关的知识，希望对你有一定的参考价值。

微生物限度表示方法(GMP基础知识之ICH Q7a)

1. 简介

1.1目的

本文件旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）提供指南。它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”是等同的。本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。这方面的管理是生产者固有的责任，也是国家法律规定的。

本指南未规定注册/归档的要求、或修改药典的要求。本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归档要求的能力。注册/归档的所有承诺必须做到。

1.2法规的适用性

在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。

1.3范围

本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的生产。它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品（医疗用品）生产的GMP指南。

本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，通过从自然资源回收，或通过这些工艺的结合而得到的原料药。通过细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南则在第18章论述。

本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。但是却包括以血或血浆为原材料生产的原料药。值得注意的是细胞培养基（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或动物源包括转基因动物）和前期生产可能应遵循GMP规范，但不包括在本指南之内。另外，本指南不适用于医用气体、散装的制剂药（例如，散装的片剂和胶囊）和放射性药物的生产。第19章的指南只适用于用在药品（医疗用品）生产中的原料药制造，特别是临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药制造。“原料药的起始物料”是指一种原料、中间体或原料药，用来生产一种原料药，或者以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。原料药的起始物料一般来说有特定的化学特性和结构。生产厂商要指定并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一点。对其他工艺（如：发酵，提取，纯化等）可能需要具体问题具体对待。表1给出了原料药的起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。从这步开始，本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中。这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤的验证。但是，值得注意的是厂商选择某一步骤进行验证，并不一定将该步骤定为关键步骤。本文件的指南通常适用于表1中的灰色步骤。但在表中体现的所有步骤并不是将应用GMP管理的所有步骤全部体现出来了。原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。原料药的物理加工，如制粒、包衣或颗粒度的物理处理（例如制粉、微粉化）应当按本指南的标准进行。本GMP指南不适用于引入定义了的“原料药的起始物料”以前的步骤。

表 1: 本指南在原料药生产中的应用

生产类型	本指南在用于各类生产的工艺步骤（灰色背景）中的应用
化学品的生产	原料药起始物料的生产	原料药起始物料引入工艺过程	中间体的生产	分离和纯化	物理加工和包装
动物源原料药	器官、分泌物或组织的收集	切割、混合和/或初步加工	原料药起始物料引入工艺过程	分离和纯化	物理加工和包装
从植物源提取的原料药	植物的收集	切割和初步提取	原料药起始物料引入工艺过程	分离和纯化	物理加工和包装
草药提取物用作原料药	植物的收集	切割和初步提取		进一步提取	物理加工和包装
由粉碎的或粉末状草药组成的原料药	植物的收集和/或培养和收获	切割/粉碎			物理加工和包装
生物技术：发酵/细胞培养	主细胞库和工作细胞库的建立	工作细胞库的维护	细胞培养和/或发酵	分离和纯化	物理加工和包装
“经典” 发酵生产原料药	细胞库的建立	细胞库的维护	细胞引入发酵	分离和纯化	物理加工和包装

2．质量管理

2.1总则

2.10 参与原料药生产的每一个人都应当对质量负责。

2.11 每一个生产商都应当建立并执行一套有管理人员和有关员工积极参与的有效的质量管理体系，并使其文件化。

2.12 质量管理体系应当包括组织机构、规程、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并使其文件化。

2.13 应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证(QA)和质量控制 (QC)的职责。依照组织机构的大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或小组。

2.14 应当指定授权发放中间体和原料药的人员。

2.15 所有有关质量的活动应当在其执行时就记录。

2.16 任何偏离既定规程的情况都应当有文字记录并加以解释。对于关键性偏差应当进行调查，并记录调查经过及其结果。

2.17 在质量部门对物料完成满意的评价之前，任何物料都不应当发放或使用，除非有合适的系统允许此类使用（如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用）。

2.18 应当有规程能确保公司的责任管理部门能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药政活动等）的通知。

2.2质量部门的责任

2.20 质量部门应当参与所有与质量有关的事物。

2.21 所有与质量有关的文件应当由质量部门审核批准。

2.22 独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括，但不限于：

1. 所有原料药的放行与否。用于生产商控制范围以外的中间体的放行与否；

2. 建立一个放行与拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统；

3. 在供销售的原料药放行前，审核已完成的关键步骤的批生产记录和实验室检验记录；

4. 确保已对重大偏差进行了调查并已解决；

5. 批准所有的规格标准和主生产指令；

6. 批准所有可能影响原料药和中间体质量的规程；

7. 确保进行内部审计（自检）；

8. 批准中间体或原料药的委托生产商；

9. 批准可能影响到中间体或原料药质量的变更；

10. 审核并批准验证方案和报告；

11. 确保调查并解决质量问题的投诉；

12. 确保用有效的体系来维护和校验关键设备；

13. 确保物料都经过了适当的检验并报告结果；

14. 确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期或有效期和储存条件；

15. 开展产品质量审核（详见2.5节）。

2.3生产作业的职责

生产作业的职责应当以文字形式加以说明，并应当包括，但不限于以下内容：

1. 按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的生产指令；

2. 按照已批准的指令生产原料药或者中间体；

3. 审核所有的批生产记录确保其完整并有签名；

4. 确保所有的生产偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查，并记录结论；

5. 确保生产设施的清洁，必要时要消毒；

6. 确保进行必要的校验，并有记录；

7. 确保对厂房和设备进行保养，并有记录；

8. 确保验证方案和报告的审核与批准；

9. 对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；

10. 确保新的或已改进的生产设施和设备经过了确认。

2.4内部审计（自检）

2.40 为确实符合原料药GMP原则，应当按照批准的计划进行定期的内部审计。

2.41 审计结果及整改措施应当形成文件，并引起公司责任管理人员的重视。获准的整改措施应当及时、有效地完成。

2.5产品质量审核

2.50 原料药的定期质量审核应当以证实工艺的一致性为目的来进行。此种审核通常应当每年进行一次，并记录，内容至少应当包括：

● 关键工艺控制以及原料药关键测试结果的审核；

● 所有不符合既定质量标准的产品批号的审核；

● 所有关键的偏差或违规行为及有关调查的审核；

● 任何工艺或分析方法变动的审核；

● 稳定性监测的审核；

● 所有与质量有关的退货、投诉和召回的审核；

● 整改措施的适当性的审核。

2.51 应当对质量审核结果进行评估，并做出是否需要整改或做任何再验证的评价。此类整改措施的理由应当文件化。获准的整改措施应当及时、有效地完成。

3. 人员

3.1员工的资质

3.10 应当有足够数量的员工具备从事和监管原料药和中间体生产的教育、培训和/或经历等资格。

3.11 参与原料药和中间体生产的所有人员的职责应当书面规定。

3.12 应当由有资格的人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP。培训记录应当保存，并应当定期对培训进行评估。

3.2 员工的卫生

3.20 员工应当养成良好的卫生和健康习惯。

3.21 员工应当穿着适合其所从事生产操作的干净服装，必要时应当更换。其它保护性用品如头、脸、手和臂等遮护用品必要时也应当佩带，以免原料药和中间体受到污染。

3.22 员工应当避免与中间体或原料药的直接接触。

3.23 吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。

3.24 患传染性疾病或身体表面有开放性创伤的员工不应当从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候（经医学检验或监控检查）任何患有危及到原料药质量的疾病或创伤的人员都不应当参与作业，直到健康状况已恢复，或者有资格的医学人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。

3.3 顾问

3.30 中间体或原料药生产和控制的顾问应当有足够的学历，受训和经验，能胜任所承担的工作。

3.31 顾问的姓名、地址、资格和提供服务的类型都应当有文字记录。

4. 建筑和设施

4.1 设计和结构

4.10 用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。设施的设计应尽量减少潜在的污染。如果中间体或原料药的生产有微生物限度要求，那么设施设计应相应的限制有害微生物的污染。

4.11 厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。

4.12 自身能对物料提供足够保护的设备（如关闭的或封闭的系统），可以在户外放置。

4.13 通过厂房和设施的物流和人流的设计应当能防止混杂和污染。

4.14 以下活动应当有指定区域或其它控制系统：

● 来料的接收、鉴别、取样和待验，等待放行或拒收；

● 中间体和原料药放行或拒收前的待验；

● 中间体和原料药的取样

● 不合格物料处理（如退货、返工或销毁）前的贮存；

● 已放行物料的贮存；

● 生产操作；

● 包装及贴标签操作；

● 实验室操作。

4.15 应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。

4.16 实验室区域/操作通常应当与生产区隔离。有些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以位于生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，而且，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响。

4.2 公用设施

4.20 对产品质量会有影响的所有公用设施（如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调）都应当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。应当有这些公用设施的系统图。

4.21 应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。这些系统应当根据相应的生产阶段，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。特别值得注意的是原料药暴露的区域。

4.22 如果空气再循环到生产区域，应当采取适当的控制污染和交叉污染的风险。

4.23 永久性安装的管道应当有适宜的标识。这可以通过标识每根管道、提供证明文件、计算机控制系统，或其它替代方法来达到。管道的安装处应当防止污染中间体或原料药。

4.24 排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况装有空断器或适当的装置，防止倒虹吸。

4.3 水

4.30 原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途。

4.31 除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合世界卫生组织（WHO）的饮用水质量指南。

4.32 如果饮用水不足以确保原料的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当指定合适的物理/化学特性、微生物总数、控制菌和/或内毒素的规格标准。

4.33 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。

4.34 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品（医疗用品）时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。

4.4 限制

4.40 在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。

4.41 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时（如，激素类或抗肿瘤类），也应当考虑专用的生产区，除非已建立并维持一套经验证的灭活和/或清洗程序。

4.42 应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污染。

4.43 剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、研磨或包装）都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。

4.5 照明

4.50 所有区域都应当提供充足的照明，以便于清洗、保养或其它操作。

4.6 排污和垃圾

4.60 进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其它废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物），应当安全、及时、卫生的处理。废物的容器和/或管道应当显著地标明。

4.7 卫生和保养

4.70 生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。

4.71 应当制定书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。

4.72 必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制定书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。

5. 工艺设备

5.1 设计和结构

5.10 中间体和原料药生产中使用的设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适宜于其使用、清洁、消毒（根据情况而定）和保养的地方。

5.11 设备的构造中与原料、中间体或原料药接触的表面不会改变中间体和原料药的质量而使其不符合法定的或其他已规定的质量标准。

5.12 生产设备应该只在其确认的操作范围内运行。

5.13 中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应釜、贮存容器）和永久性安装的工艺管道，应当作适当的识别标志。

5.14 设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应当与中间体或原料药接触，以免影响其质量，导致无法达到法定的或其它已规定的质量标准。任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。

5.15 应当尽量使用关闭的或封闭的设备。若使用开放设备或设备被打开时，应当采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。

5.16 应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸（如测试设备和公用系统）。

5.2 设备保养和清洁

5.20 应当制订设备预防性保养的计划和程序（包括职责的分配）。

5.21 应当制订设备清洗及允许用于中间体和原料药生产的书面程序。清洁程序应当尽量详细，使操作者能对各类设备进行可重复的、有效的清洗。这些程序应当包括：

● 设备清洗职责分配；

● 清洗计划，必要时包括消毒计划；

● 方法和材料的详尽描述，包括用于清洗设备的清洗剂的稀释方法；

● 为确保正确的清洗，根据具体情况还应当包括包装设备拆卸和安装的方法；

● 拿走或抹掉上一批的标识；

● 使用前防止已清洁的设备被污染；

● 如果可行，使用前对设备进行检查；

● 根据情况，规定生产结束和清洗之间允许的最大时间间隔。

5.22 设备和用具应当清洁、存放，必要时还应进行消毒或灭菌，以防止污染或夹带物质影响中间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的质量标准。

5.23 若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜是时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物）的累积和夹带。

5.24 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。

5.25 对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由。

5.26 设备内容物及其清洁状况应当用合适的方法标明。

5.3 校验

5.30 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。

5.31 如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验。

5.32 校验记录应当加以保存。

5.33 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态。

5.34 不应当使用不符合校验标准的仪器。

5.35 应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。

5.4 计算机控制系统

5.40 与GMP相关的计算机化系统应当验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。

5.41 适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。

5.42 经证明合格的商用软件不需要进行系统水平的检验。如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。

5.43 计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丢失（如系统关闭而数据未捕获）的控制。任何数据的变更、上一次输入、谁作的变更和什么时候变更都应当有记录。

5.44 应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。

5.45 手工输入关键性数据时，应当另外检查输入的准确性。这可由第二位操作人员或系统本身来进行。

5.46 应当加以记录可能影响中间体或原料药质量、或者记录或测试结果可靠性的与计算机化系统有关的偶发事件，并作调查。

5.47 对计算机化系统所作的变更应当按照变更程序进行，并应当经过正式批准、记录成文并作测试。所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。

5.48 如果计算机的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。

5.49 除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。

6. 文件和记录

6.1 文件系统和质量标准

6.10 与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行拟定、审核、批准和分发。这些文件可以是纸张或电子形式。

6.11 所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来控制。

6.12 应当制订一个保存所有适用文件（如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录）的程序。应当规定这些文件的保存期。

6.13 所有生产、控制、销售记录都应保留至该批的有效期后至少一年。对于有复验期的原料药，记录应当保留至该批全部发出后三年。

6.14 做记录时，应当在刚做操作活动后就在所提供的空白处以不易擦掉的方式填写，并标明填写者。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。

6.15 在保存期间，记录的原件或副本都应保留在记录中描述的活动发生的地方。能以电子或其它方式从另一地点即时恢复的记录也可以接受。

6.16 质量标准、指令、规程和记录保存方式可以是原件，或者真实的副本如影印本、缩微胶卷、缩微平片，或其它原始记录的准确复制件。在使用压缩技术如缩微胶卷或电子记录时，应当有适当的制备纸张副本的恢复设备和方法。

6.17 应当制订原料、中间体（必要时）、原料药和标签及包装材料的质量标准。此外，应当为工艺助剂、垫圈，或中间体或原料药生产中使用的能决定性地影响质量的物料制订质量标准。中间控制应当制定可接受的标准，并成文备查。

6.18 如果文件采用电子签名，它们应当经过证实，并且确保其安全可靠。

6.2 设备的清洁和使用记录

6.20 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记有日期、时间（如有必要的话）、产品、设备中加工的每批批号以及进行清洁和保养的人。

6.21 如果设备专门用于一种中间体或原料药的生产，而且该中间体或原料药的批号有可追溯性的顺序，那就不需要有单独的设备记录。专门设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一部分或单独保存。

6.3 原料、中间体、原料药的标签和包装材料的记录

6.30 需保存的记录应当包括：

● 每次到货的每批原料、中间体、原料药标签和包装材料的生产商的名称，标识和数量；供应商的名称、供应商的管理编号，或其它识别号码；物料接收编号和接收日期；

● 所进行的任何测试或检查结果，以及由此得出的结论；

● 跟踪物料使用的记录；

● 检查和审核原料药的标签和包装材料与规定标准符合度的证明文件；

● 拒收原料、中间体或原料药的标签和包装材料的最终决定。

6.31 标准标签（已批准的）应当保留，用来与发放的标签作比较。

6.4 生产工艺规程（主生产和控制记录）

6.40 为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人拟定、注明日期并签名，并由质量部门的另一人独立进行检查、填写日期和签名。

6.41 生产工艺规程应当包括：

● 要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号；

● 完整地列出原料和中间体的足以区分任何质量特性的名称或代码；

● 准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。还应当包括经证明是合理的量的偏差；

● 生产地点及使用的主要设备；

● 详细的生产规程，包括：

- 操作顺序，

- 工艺参数的范围，

- 取样方法，过程控制及其认可标准，

- 某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，

- 在某一工艺阶段或时间的预期产率。

● 根据情况，写明注意事项、要遵循的预防措施，或它们的相互参照；

● 中间体或原料药的适宜贮存规定，包括标签、包装材料，某些情况下写明特殊的贮存条件、时间限制，以确保其使用。

6.5 批生产记录（批生产和控制记录）

6.50 应当为每种中间体和原料药准备批生产记录，内容应当包括与各批生产和控制有关的完整资料。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是相应生产规程的准确明了的再现。如果批生产记录是按主文件的另一独立部分制定的，该文件应当包括对现行的生产工艺规程的参考。

6.51 批记录在发放时应当有一个唯一的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符。

6.52 在批生产记录（批生产记录和控制记录）中提供每一重要步骤完成的证明，应当包括：

● 日期，某些情况下还有时间；

● 主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；

● 每一批的识别特征，包括原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、计量单位、批号；

● 记录关键工艺参数的实际值；

● 取样；

● 每个关键步骤的操作者和直接指导者或检查者的签名；

● 过程控制和实验室的测试结果；

● 适当阶段或时间的实际产率；

● 中间体或原料药的包装材料和标签的描述；

● 原料药或中间体的商业标签的样张；

● 发现的任何偏差，进行的评估、调查（视情况而定），和索引到单独存放的调查报告；

● 放行测试的结果。

6.53 应当建立并执行一种书面程序，对在符合规格上有重大偏差或不合格的一批中间体或原料药进行调查。调查还应当延伸到与这批失误或偏差有关的其它批号。

6.6 实验室控制记录

6.60 实验室控制记录应当包括从为了确保符合规定的规格和标准所做的所有测试中得到的下列完整的数据，包括下列检验和测定：

● 所收到检测样品的描述，包括物料名称和来源、批号或其它编号、取样日期，某些情况下记录收到样品的量和时间；

● 每个所用检测方法都有陈述或参引；

● 按照方法描述的所用样品重量或计量；标准品、试剂和标准溶液的配制和测试的数据相互参考；

● 除了正确地标明所测试的特定物料和批号的实验室仪器的图谱、图表和光谱外，还有一套从每次测试得到的所有原始数据的完整记录；

● 与测试有关的所有计算记录，包括测量单位、转换因子以及等量因子等；

● 检测结果的陈述以及与规定的认可标准的比较；

● 每项测试的操作者的签名以及测试的日期；

● 日期和第二个人的签名，表明对原记录的准确性、完整性和规定的标准的符合性已复核过。

6.61 应当保存完整的下列记录：

● 既定的分析方法的任何修改；

● 实验室仪器、设备、仪表和记录装置的定期校验；

● 原料药的所有稳定性测试；

● 不合格的调查。

6.7批生产记录审核

6.70 应当制定并执行审核和批准批生产记录和实验室控制记录，包括包装和贴签的书面程序，以便放行或分发前确定中间体或原料药是否符合规定标准。

6.71 在一批原料药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其它部门审核。

6.72 在批放行前，所有偏差，调查和不合格报告都应当作为批记录的一部分进行审核。

6.73 质量部门可将发放中间体的职责和权力委派给生产部门，运往生产商控制范围以外的中间体除外。

7. 物料管理

7.1 控制通则

7.10 应当有书面程序阐明物料的接收、鉴别、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。

7.11 原料药和/或中间体生产商应当有对关键原料供应商的评估系统。

7.12 应当根据已确定的规格从经过质量部门核准的一个或多个供应商处购买物料。

7.13 如果关键物料的供应商不是该物料的生产商，原料药或中间体的生产商应当获知该物料生产商的名称和地址。

7.14 关键原料的供应商的变更应当参照第13章“变更控制”进行。

7.2接收和待验

7.20 一旦收到物料而尚未验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确（包括如果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系）、容器是否损坏、密封处和开启证据有无破裂或污染。物料应当存放的待验区，直至它们被取样、检查或酌情测试，并放行使用。

7.21 在进厂的物料与现有的库存（如储仓中的溶剂或货物）混合之前，应当确认货是否对、必要时进行测试并放行。应当有程序来防止把来料错放到现有的库存中。

7.22 对于非专用槽车运送的大宗物料，应当确保没有来自槽车的交叉污染。可用以下的一种或几种方法来提供这种保证：

● 清洁证书

● 残留物的测试

● 供应商审计

7.23 大的储存容器及其随附的管路、填充和排放管都应当适当标明。

7.24 每个或每组物料容器（几批）的物料都应当指定并标上编号、批号或接收号。此号码应当用于记录每批的处置情况。应当有一个识别每批状态的系统。

7.3 进厂物料的取样与测试

7.30 除了7.32中指出的物料，对于每批物料至少要做一个鉴别试验。在生产商对供应商有一套审计体系的前提下，供应商的分析报告可以用来替代其他项目的测试。

7.31 对供应商的核准应当包括一次评估，提供足够的证据（如过去的质量记录）证明该生产商始终都能提供符合质量标准的物料。在减少内部测试之前至少应当对三批物料作全检。然而，最低限度每隔一定时间应当进行一次全检，并与分析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。

7.32 工艺助剂、有害或剧毒的原料、其它特殊物料、或转移到公司控制范围内的另一个部门的物料不用测试，前提是能取得生产商的分析报告，证明这些原料符合规定的质量标准。对容器、标签和批号记录进行目测检查应当有助于鉴别这些原料。对这些物料不作现场测试应当说明理由，并用文件证明。

7.33 取样应当能代表被取的那批物料。取样方法应当规定：取样的容器数，取样部位，每个容器的取样量。取样容器数和取样量应当根据取样方案来决定。取样方案的制定要综合考虑物料的重要程度、变异性、供应商过去的质量情况，以及分析需用量。

7.34 应当在规定的地点，用规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其它物料。

7.35 被取样的容器应当小心开启，随后重新密封。这些容器应当做标记表明样品已抽取。

7.4储存

7.40 物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。

7.41 纤维板桶、袋子或盒装物料应当离地贮存，并根据情况留出适当空间便于清洁和检查。

7.42 物料应当在对其质量没有不良影响的条件下和时限内贮存，而且通常应当加以控制，做到先进先出。

7.43 某些装在适当容器中的物料可以存放在室外，只要识别标签保持清晰，而且容器在开启和使用前进行适当清洁。

7.44 不合格物料应当做标识，并用隔离系统控制，已防止未经许可而用于生产。

7.5重新评估

7.50 应当根据情况对物料进行重新评估以便确定其使用的适合性（例如长期存放或暴露于热或潮湿的环境中）。

8. 生产过程控制

8.1 生产操作

8.10 用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或测量，以便不影响其使用的适合性。称重和测量装置应当有适合于其用途的精度。

8.11 如果某物料分出一部分留待以后的生产操作中使用，应当用适合的容器来盛装该物料，并应当标明下列信息：

● 物料的名称和/或货号；

● 接收号或控制号；

● 新容器中物料的重量或计量；

● 如有必要，标明复验期。

8.12 关键的称重、测量或分装操作应当有人作证或接受相应的控制。使用前，生产人员应当确认该物料是要生产的中间体或原料药的批记录中指定的。

8.13 其它关键活动应当有人作证或接受相应的控制。

8.14 在生产过程中的指定步骤，实际收率应当与预计的收率作比较。具有合适范围的预计收率应当根据以前的实验室、中试规模或生产的数据来确定。应当调查与关键工艺步骤有关的收率偏差，以确定其对相关批号最终质量的影响或潜在影响。

8.15 任何偏差都应当记录，并作解释。任何关键的偏差应当作调查。

8.16 应当标明主要设备的生产状态，可以标在每个设备上，或者用文件、计算机控制系统或其它替代的方法。

8.17 对需要进行返工或重新加工的物料应当适当地加以控制，防止未经许可就使用。

8.2 时间

8.20 如果生产工艺规程（见6.40）中规定了时限，应当遵守这些时限，以保证中间体和原料药的质量。所有偏差都要有记录并解释原因。在加工到一个目标值时（例如，调节pH、氢化、干燥到预定标准），时限可能就不合适了，因为反应或加工步骤的完成是取决于过程中的取样和测试的。

8.21 留作进一步加工的中间体应当在适宜的条件下储存，以保证其适宜于使用。

8.3 工序间的取样和控制

8.30 应当制定书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。工序间控制及其接受标准应当根据项目开发阶段或者以往的生产数据来确定。

8.31 综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严（如分离，纯化）。

8.32 关键的中间控制（和工艺监测），包括控制点和方法，应当书面规定，并经质量部门批准。

8.33 中间控制可以由合格的生产部门的人员来进行，而调节的工艺可以事先未经质量部门批准，只要该调节在由质量部门批准的预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当作为批记录的一部分全部归档。

8.34 应当制定书面程序，说明中间物料、中间体和原料药的取样方法。取样方案和程序应当基于科学合理的取样实践。

8.35 工序间取样应当按能防止污染所取的样品、其它中间体或原料药的程序进行。应当制定保证样品收集后的完整性的程序。

8.36 生产操作中的正常监控过程和工艺调节过程中出现的超出标准的偏差（OOS），通常情况不需要调查。

8.4 中间体或原料药的混批

8.40 根据本文件的目的，混合的定义是为了生产出均匀的中间体或原料药而将同一质量标准的物料混在一起的过程。同一批号几部分（例如，收集一个结晶批号出来的几次离心机装的料）的工艺间的混合，或者混合从几个批号来的部分作进一步加工，看作是生产工艺的一部分，而不是混合。

8.41 不合格的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合质量标准的目的。混合的每一个批号都应该是用规定的生产工艺生产的，混合前应当单独检测，并符合相应的质量标准。

8.42 可接受的混合操作包括但不限于：

● 将小批混合，增大批量；

● 将多批同一中间体或原料药的尾料（例如，分离出的相对较少的量）混合成为一个批号。

8.43 混合过程应当充分控制并记录，混合后的批号应当根据情况进行测试，以确认是否达到质量标准。

8.44 混合过程的批记录应当允许追溯到参与混合的每个单独批号。

8.45 如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应当验证，以显示混合后批号的均匀性。验证应当包括测试可能受混合过程影响的关键属性（例如，粒度分布，堆密度和振实密度）。

8.46 如果混合会对稳定性有不良影响，应当对最终混合批号进行稳定性测试。

8.47 混合批号的有效期或复验期应当以混合中生产日期最早的尾料或批次的批号为基准。

8.5 污染控制

8.50 在得到充分控制的前提下，上一批号的同一中间体或原料药的剩余物可以带入下几个连续批号。例如，黏附在微粉机壁上的残留，离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿的结晶，将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不应当导致因带入降解物或微生物的污染而对已经建立的原料药杂质概况有不良影响。

8.51 生产操作应当防止中间体或原料药被其它物料污染。

8.52 处理精制后的原料药应当采取预防污染的措施。

9. 原料药和中间体的包装和贴签

9.1 总则

9.10 应当有书面程序描述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待验、取样、检查和/或测试、放行和搬运。

9.11 包装和贴签用的物料应当符合规定的质量标准。不合格者要拒收，不得用于不适合于其的操作中。

9.12 每次运来的标签和包装材料应当有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。

9.2 包装材料

9.20 容器应当能够对中间体和原料药提供足够的保护，使其在运输和建议的贮存条件下不会变质或受到污染。

9.21 容器应当清洁，如果中间体或原料药有要求时，应当进行消毒，以确保适合于其预期的用途。这些容器应无反应活性、加和性或吸附性，一面改变中间体或原料药的质量使其超出质量标准的限度。

9.22 容器被重新使用时，应当按照规定程序进行清洁，并出去或涂毁以前的所有标签。

9.3 标签发放与控制

9.30 只有获准人员才能进入标签贮存区。

9.31 应当建立规程来平衡发出的、使用的和退回的标签的数量，并评估已贴签的容器数和发出的标签数之间的偏差值。此种差异应当加以调查，调查应当由质量保证部门批准。

9.32 所有剩余的印有批号或与批有关内容的标签都应当销毁。收回的标签应当以防止混淆并提供适当标识的方式加以保留和贮存。

9.33 废弃的和过期的标签应当销毁。

9.34 包装操作中用于印刷标签的印刷设备应当加以监控，以确保所有印刷内容符合批生产记录中的内容。

9.35 应当仔细检查发放给某批的打印好的标签，其标识是否正确，并符合主生产记录的内容。检查结果应当记录在批生产记录中。

9.36 批生产记录中应当附一张代表那些所用标签的印制好的标签。

9.4 包装和贴签操作

9.40 应当有文件化的规程确保使用正确的包装材料和标签。

9.41 帖签操作应当防止混淆。应当与涉及其它中间体或原料药的操作有物理的或空间的隔离。

9.42 用于中间体或原料药容器的标签应当注明：确保中间体或原料药质量的关键信息，如名称、识别代码、产品批号和储存条件。

9.43 如果中间体或原料药要向生产商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应当包括生产商的名称、地址，装量，特殊的运输要求，和其它特殊的法定要求。对于有失效期的中间体或原料药，标签和分析报告单上应当注明失效期。对于有复验期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应当注明复验期。

9.44 包装和贴签设施应当在使用前进行检查，以确定下一次包装操作不需要的所有物料都已清除。该检查应当记录在生产记录、设备使用记录或其它文件系统中。

9.45 应当检查已包装和帖签的中间体或原料药，以确保该批的容器和包装的标签正确。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。

9.46需向生产商的物料管理系统控制范围以外运输的中间体或原料药的容器应当用一种密封形式，以至于一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可能被动过。

10.储存和分发

10.1 入库程序

10.10 应当提供在适当条件下（需要时控制温度和湿度）贮存所有物料的设施。应当记录对保持物料特性至关重要的贮存条件。

10.11 除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为其临时存放指定单独的存放区域，直至其今后用途确定为止。

10.2 分发程序

10.20 原料药和中间体经质量部门放行后才能分发给第三方。经质量部门授权，而且如果有合适的控制并有文件证明，可允许待验的原料药和中间体在公司的控制范围下，转移到另一部门。

10.21 原料药和中间体应当以对其质量不产生负面影响的方式运输。

10.22 原料药或中间体的特殊运输或贮存条件应当在标签上注明。

10.23 生产商应当确保运输原料药或中间体的合同接受方（订约人）了解并遵从相关的运输和贮存条件。

10.24 应当建立一个系统，可用它来对每批中间体和/或原料药的分发随时决定是否召回。

11.实验室控制

11.1 控制通则

11.10 独立的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。

11.11 应当备有阐述物料取样、测试、物料批准或拒收，和实验室的记录及保存的书面程序。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。

11.12 所有的质量标准，取样方案和测试程序都应当科学合理并适当，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量标准和测试方法应当与注册/申报中的一致。可以有注册/申报以外的附加的质量标准。质量标准、取样方案和测试程序，包括相应的变更，应当由相关的组织机构起草，并由质量部门审核、批准。

11.13 应当根据已接受的标准和与生产工艺的一致性来制订合适的原料药质量标准。质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质，和残留溶剂）。如果原料药有微生物纯度的质量规格，应当制订并达到合适的总菌落数和致病菌的处置限度。如果原料药有内毒素的质量规格，应当制订并达到合适的内毒素的处置限度。

11.14 应当遵守实验室控制，并边操作边记录。对上述程序的任何偏离都应当有记录并作解释。

11.15 得到的任何不符合质量标准的结果都应当按照程序进行调查，并备案。该程序应当要求对数据进行分析，评价是否有值得注意的问题存在，分配整改措施的任务和结论。发现不符合质量标准的结果后，任何重新取样和/或重新测试都应当按照成文的程序进行。

11.16 应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液以及贴标签。分析试剂或标准溶液应当酌情采用“用至”日期。

11.17 原料药生产时应当酌情获得合适的基本参考标准品。每一个基本参考标准品的来源要备案。应根据标准品供应商的要求进行标准品的储存和使用，并进行相应记录同时保存记录。对于从官方认可的渠道获得的基本参考标准品，在按照供应商的建议的保存条件进行保存的情况下，通常无需检验就可以使用。

11.18 从官方认可的货源处无法得到基本参考标准品时，应该制备一个“内部基本标准品”。应当做合适的测试来全面制订该基本参考标准品的鉴别和纯度。该测试的相关证明文件应当保留。

11.19 二级参考标准品应当用合适的方法来制备，鉴别，测试，批准和储存。每一批二级参考标准品在第一次使用前，应当与基本参考标准品进行比较，来确定其适用性。每一批二级参考标准品应当根据书面方案，定期进行重新确认。

11.2 中间体和原料药的测试

11.20 每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量标准。

11.21 每一种原料药都应当有杂质概况，描述用一特别控制的生产工艺生产出的典型批号中存在的已确定和未确定的杂质。杂质概况应当包括观测到的每一个杂质的鉴别或某个定量分析的标志（如保留时间）、范围，以及已确定杂质的类别（如有机的、无机的、溶剂）。杂质概况一般与原料药的生产工艺和起源有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质概况。ICH指南Q6B讲述了对生物技术的考虑。

11.22 每隔一端时间应当将杂质概况与药政申报中的杂质概况，或与以往的数据比较，以查明原材料、设备操作参数和生产工艺的修改所造成的原料药的变化。

11.23 在规定微生物质量时，应当对每一批中间体和原料药作适当的微生物测试。

11.3 分析方法的验证

见第12章

11.4 分析报告单

11.40 有要求时应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。

11.41 分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上提供失效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上提供复验期。11.42 报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度，和得到的数值结果（如果测试结果是数值）。

11.43 报告单应当由指定的质量部门人员写明日期并签名，而且应当注明原生产商的名称、地址和电话。如果测试是由重新包装者或重新加工者做的，则分析报告单应当注明重新包装者/重新加工者的名称、地址和电话，并附注原生产商的名称。

11.44 如果由重新包装者/重新加工者、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原生产商的名称和地址，并附上原始检验报告单复印件。

11.5 原料药的稳定性监测

11.50 应当建立一个文件化的、持续监测的规程，以监测原料药的稳定性特征，而其结果应当用于确定适当的贮存条件和复验日期或有效期。

11.51 用于稳定性测试的测试规程应当经过验证，并能显示稳定性。

11.52 稳定性样品应当存放在与销售容器相仿的容器中。例如，如果原料药是装在纤维桶内的袋子里销售的，稳定性样品可以包装在同样材料的袋中，放入相似或相同与销售容器的材料的材料较小的桶中。

11.53 通常头三个销售批号应当放入稳定性监测计划，以证实复验期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药至少在两年内可望保持稳定，则所用的批号可少于三批。

11.54 以后每年至少应当加一批生产的原料药到稳定性监测计划（除非当年不生产），并且至少每年测试，以证实其稳定性。

11.55 对于储存期较短的原料药，应当更频繁的测试。例如，储存期不超过一年的生物工程/生物制品或其它原料药，应当有稳定性样品，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不会受影响，可以考取消特定的测试间隔（如9个月的测试）。

11.56 根据情况，稳定性储存条件应当与ICH的稳定性指南一致。

11.6 有效期和复验期

11.60 当一个中间体要运送到生产商物料管理系统控制范围以外，并已制定了有效期或复验期时，那就应当有支持的稳定性信息（如发表的数据、测试结果）。

11.61 一种原料药的有效期或复验期应当基于稳定性研究所得数据的评估。通常会用复验期，而不用有效期。

11.62 如果（1）中试批号采用的生产方法和规程是模拟用于商业生产规模的最终工艺，而且（2）原料药的质量代表了商业生产规模的物料，则原料药的初步有效期或复验期可基于中试规模的批号。

11.63 应当取一个具有代表性的样品进行复验。

11.7 留样

11.70 留样的包装和储存是为了今后可能会对原料药批号的质量进行评价，而不是以将来的稳定性测试为目的的。

11.71 适当标识的每一批原料药的留样应当保留到由生产商规定的该批号的有效期满后一年，或该批产品销售后三年，以较长时间为准。对于有复验期的原料药，相似的留样应当保留到生产商全部销售完该批号后三年。

11.72 留样应当储存在原料药储存的同样的包装系统中，或者与销售包装相同，或更具保护性。应当留足够的量来至少做两次法定的全检，或者没有药典专论时，两次质量标准的全检。

12.验证

12.1 验证方针

12.10 公司的总体验证原则、目的和方法，包括生产工艺、清洁规程、分析方法、过程控制测试规程以及计算机系统的验证和负责设计、审核、批准和为各个验证阶段提供证明文件的人员都应当明文规定。

12.11 关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围。包括：

● 定义原料药生产的关键产品属性；

● 确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数；

● 确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。

12.12 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。

12.2 验证文件

12.20 应当有书面的验证方案，阐明如何进行某个工艺的验证。验证方案应当由质量部门和其他指定的部门审核并批准。

12.21 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型（回顾性验证、预验证、同步验证）和工序运转的次数。

12.22 应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并作出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。

12.23 任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。

12.3 确认

12.30 在开始工艺验证活动前，应当完成适当的关键设备和辅助系统的确认。确认一般是通过单独或联合进行以下活动来实行的：

● 设计确认（DQ）：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认；

● 安装确认（IQ）：对安装好的和调整过的设备或系统符合已批准的设计、制造商建议的和/或用户的要求的成文的确认；

● 运行确认（OQ）：对安装好的和调整过的设备或系统能在整个预期的操作范围内按要求运行的成文的确认；

● 性能确认（PQ）：是对设备或其辅助系统在相互连接后，能根据已获准工艺方法和质量标准有效的、重现的进行运转的成文的确认。

12.4 工艺验证的方法

12.40 工艺验证（PV）是证明在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的质量标准和质量属性的中间体或原料药的证明文件。

12.41 验证方法有三种，预验证是首选的方法，但在其它方法可采用的情况下也有例外。这些方法及其适用性见下文。

12.42 12.1中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行预验证。对原料药工艺所作的预验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。12.43 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可进行同步验证。同步验证完成之前，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试，这些批号可以放行并用于最终制剂药的商业销售。12.44 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可以例外地进行回顾性验证。这一验证方法适合于下列情况：

1. 关键质量属性和关键工艺参数均已确定；

2. 已确立了合适的过程控制和认可标准；

3. 从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格；

4. 现有原料药的杂质概况已确定。

12.45 回顾性验证选用的批号应当能够代表审核时段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。可用测试留样来获取回顾性工艺验证数据。

12.5 工艺验证的程序

12.50 验证时生产工艺的运行次数，应当由工艺的复杂性或要考虑的工艺变更的大小来决定。作为一个指南，预验证和同步验证应当采用三个连续的、成功的批号，但可能在某些情况下需要更多的批号来保证工艺的一致性（例如，复杂的原料药生产工艺，或原料药工艺耗时很长）。回顾性验证一般应当审查从10到30个连续批号得到的数据来评估工艺的一致性，但是，如果有理由，审查的批数可以少些。12.51 在工艺验证研究时应当控制并监测关键的工艺参数。与质量无关的参数，例如为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量，无需包括在工艺验证中。

12.52 工艺验证应当确认每一个原料药的杂质概况都在规定的限度内。杂质概况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质概况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。

12.6验证系统的定期审核

12.60 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量标准的物料，通常就不必验证了。

12.7 清洗验证

12.70 通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洗程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。

12.71 清洗程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洗验证。应当根据溶解性，清洗难度，以及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。

12.72 清洗验证方案应当描述要清洗的设备、程序、物料、可接受的清洗程度、要监测和控制的参数、以及分析方法。方案还应当指出要得到的样品的种类，和如何取样及标记。

12.73 取样应当包括擦拭法、冲洗法或可供选择的方法（如直接萃取），如果合适的话，同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地检测出清洗之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺限制（如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机），很难触及时，擦拭取样就无法实施。

12.74 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检测限度必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可达到的回收率。残留物的限度切实可行的，可检测的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。

12.75 对于需要降低原料药中的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺（如，用于生产无菌产品的非无菌原料药），设备清洗/消毒的研究应当对付微生物和内毒素污染。

12.76 验证后，清洗程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目测能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染。

12.8 分析方法的验证

12.80 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。

12.81 方法验证应当包括ICH分析方法验证指南中的特征的考虑。方法验证进行的程度应当反映分析的目的和原料药生产工艺的步骤。

12.82 在开始分析方法验证前，应当考虑对分析设备是否适当的确认。

12.83 已验证过的分析方法的任何修改都应当保存完整的记录。这类记录应当包括修改的理由和合适的数据，以证实该修改所产生的结果和规定的方法同样准确、可靠。

13.变更的控制

13.10 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。13.11 对原料、质量标准、分析方法、设施、支持系统、设备（包括计算机硬件）、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更进行认证、提供文件、适当的审核和批准，应当提供书面程序。

13.12 与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门审核和批准。

13.13 应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类（如，次要的或主要的）。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。

13.14 实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有变更影响的文件都已修订。

13.15 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的的头几个批次进行评估。

13.16 关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或稳定性监测计划。

13.17 应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前制剂药制造商。

14.拒收和物料的再利用

14.1 拒收

14.10 不合格中间体和原料药应当做有标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。应当记录不合格物料的最终处置情况。

14.2 返工

14.20 将不符合标准或规格的一个中间体或原料药返回工艺过程，重复规定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤（如，蒸馏、过滤、层析、磨粉），这种做法通常是可以接受的。然而，如果这种返工用于大多数的批号，那么该返工就应当作为标准生产工艺的一部分。、

14.21 在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，不属于返工。

14.22 将未反应的物料返回某一工序，并重复化学反应，这是进行返工，除非它已被列入规定的工艺中。在进行这种返工前，要仔细评估，以确保不会由于可能形成的副产物和过度反应物而对中间体或原料药的质量产生不良影响。

14.3 重新加工

14.30 在决定对不符合规定的标准或规格的批号进行重新加工前，应当对不符合的原因进行调查。

14.31 重新加工的批号应当接受适当的评估、测试，如有理由还要做稳定性测试，并成文备查，以表明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相等。同步验证常常是重新加工程序的合适的验证方法。允许用一方案来规定重新加工程序、如何进行和预期结果。如果只有一批产品重新加工，利用写一份报告，一旦认为该批可接受，即可放行。

14.32 应当有程序对每一重新加工过的批号与用规定的工艺生产的批号进行杂质概况的比较。如果常规分析方法不足以描绘重新加工批号的特征，应当采用另外的方法。

14.4 物料与溶剂的回收

14.40 只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回收（例如，从母液或滤液中）是可以接受的。

14.41 溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。

14.42 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。14.43 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。

14.5 退货

14.50 退回的原料药和中间体应当作有标志，并隔离。

14.51 如果在中间体或原料药退货之前或退货期间的储存或运输条件，或者其包装容器的状况可能对其质量产生影响，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁14.52 退回的中间体或原料药应当存有记录。每次退货的记录内容应当包括：

● 收货人姓名和地址；

● 退回的中间体或原料药、批号和数量；

● 退货原因；

● 退回中间体或原料药的用途或处置。

15.投诉与召回

15.10 所有与质量有关的投诉，无论以口头或书面方式收到，都应当根据书面程序进行记录和调查。

15.11 投诉记录应当包括：

● 投诉人姓名地址

● 递交投诉者的姓名（必要时包括头衔）和电话

● 投诉性质（包括原料药名称和批号）

● 收到投诉的日期

● 最初采取的措施（包括日期和执行者的身份）

● 随后采取的任何措施

● 对投诉人的回复（包括发出回复的日期）

● 对该批中间体或原料药的最终处置

15.12 投诉记录应当保存，旨在评估其变化趋势、涉及产品的发生频率及其严重性，以便采取额外的，有时是即时的纠正措施。

15.13 应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。

15.14 召回程序应当规定参与评估情况的人员、启动召回的方法、召回应当通知到的对象、以及召回后物料的处理方法。

15.15 如果情况严重或可能威胁生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。

16.协议生产商（包括实验室）

16.10 所有协议生产商（包括实验室）应当遵循本指南所规定的GMP。特别应当注意防止交叉污染，并保持可追溯性。

16.11 合同委托方应当对协议生产商（包括实验室）进行评估，以确保在合同地点发生的特定操作符合GMP。

16.12 合同委托方与合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式协议书，详细规定各方的GMP责任，包括质量措施。

16.13 合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。

16.14 在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和核准，合同接受方不应当将合同中委托给他的工作转交给第三方。

16.15 生产和分析记录应当保存在操作现场，并随时可得。

16.16 应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法、规格标准或其它合同要求进行变更。

17.代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者

17.1适用性

17.10 本章内容适用于除原生产商以外，参与贸易和/或持有、处理、重新包装、重新贴签、运作和储存原料药或中间体的任何一方。

17.11 所有的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者都必须遵循本指南的GMP。

17.2已分发的原料药和中间体的可追溯性

17.20 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者应当保留完整的已分发原料药和中间体的可追溯性。应当保留和可得到的文件包括：

● 原生产商的身份

● 原生产商的地址

● 订单

● 装运帐单（运输文件）

● 接收文件

● 原料药或中间体的名称或命名

● 生产商的批号

● 运输和分发记录

● 所有确认的分析报告单，包括原生产商的

● 复验期或失效期

17.3质量管理

17.30 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当按第2节的规定建立并执行一个有效的质量管理系统。

17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检

17.40 原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检应当在本指南中所制定的适当的GMP控制下进行，以防原料药或中间体的特性或纯度的混淆和损失。

17.41 重新包装应当在合适的，能防止污染和交叉污染的环境条件下进行。

17.5稳定性

17.50 如果原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的生产商所使用的不同，就应当进行稳定性研究，以确认规定的失效期或复验期。

17.6 信息的传达

17.60 代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当将从原料药或中间体生产商和客户之间传递所有质量或药政的信息。

17.61 将原料药或中间体提供给客户的代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当提供所供原料药或中间体的原生产商的名称和原批号。

17.62 需要时，代理还应当向药政当局提供原生产商的身份。按照原料药或中间体的原生产商和授权代理人之间的法律关系，原生产商可直接地或通过其授权代理向药政当局作回复。（此处“授权”是指由原生产商所给的授权）

17.63 应当遵循第11.4章所述有关报告单的指南。

17.7 投诉和召回的处理

17.70 参照第15章的要求，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留他们收到的所有投诉和召回的记录。

17.71 如果情况允许，代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当与原料药或中间体的生产商一起审阅投诉，以确定是否应当与其它收到该原料药或中间体的客户，或者药政当局一起采取进一步的措施。对投诉和召回的原因应当由合适的一方进行调查，并记录备查。

17.72 如果投诉是针对原料药或中间体的原生产商，由代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者保存的记录应当包括从原料药或中间体原生产商处得到的任何反馈信息（包括提供的日期和内容）。

17.8 退货的处理

17.80 退货应当按照14.5章进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体退货的文档。

18. 用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南

18.1 总则

18.10第18节旨在描述对通过细胞繁殖或用天然或重组组织发酵生产的原料药或中间体的一些在前面的章节中没有充分阐明的特殊控制。它不是一个独立的章节。通常，本文件中其他章节的GMP 原则也适用。值得注意的是尽管生产小分子的“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组组织生产蛋白质和/或多肽类的发酵原理是一样的，但是，它们的控制程度不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术工艺的控制要严于经典的发酵工艺。

18.11 “生物技术”是指用重组DNA、杂交瘤或其它技术产生或修饰的细胞或组织来生产原料药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节介绍其特殊指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA来生产。这几类原料药的控制程度与经典发酵的相似。

18.12 “经典发酵”是指用天然的和/或以传统方法(如，辐照或化学诱变)修改的微生物来生产原料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品，如，抗生素、氨基酸、维生素和糖类。

18.13用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体涉及到诸如细胞培养，或从活体组织提取和纯化物料等生物过程。值得注意的是，还有一些附加的隶属于生产工艺一部分的物理化学修饰。使用的原材料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染提供了可能性。根据物料来源、制备方法和原料药或中间体的预期用途，可能有必要在制造和工艺监测的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。

18.14制造过程的所有阶段都应当建立必要的控制，以保证中间体和/或原料药的质量。尽管本指南从细胞培养/发酵步骤开始，但是前期步骤(如细胞库) 应当在必要的控制下进行。本指南含盖了从细胞库取得用于生产的细胞开始的细胞培养/发酵过程。

18.15应当采取适当的设备和环境控制来将污染的风险降低到最低程度。环境质量的认可标准和监控的频率应当根据生产步骤和生产条件(开口，闭口，或封闭系统)而定。

18.16通常，应当考虑的工艺控制有：

● 工作细胞库的维护(视情况而定)；

● 恰当的接种和培养；

● 发酵/细胞培养过程中关键操作参数的控制；

● 细胞生长、活性(大多数生物技术工艺)和生产能力的监控；

● 为保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)和不损害质量而作的去除细胞、细胞碎片和培养基组分的收集和纯化过程；

● 在适当的生产阶段进行生物负载控制，必要时做内毒素的控制；

● ICH 指南Q5A “生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。

18.17应当根据情况证明培养基、宿主细胞蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品相关的杂质和污染物的去除效果。

18.2细胞库的维护和记录的保存

18.20应当只有授权的人员才能进入细胞库。

18.21细胞库应当维持在保持细胞活力、防止污染的储存条件下。

18.22细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应当有记录。

18.23细胞库应当根据情况进行周期性的监测，以确定其适用性。

18.24有关细胞库的详细论述请参见ICH 指南Q5D“生物制品的质量：用于生物技术/生物制品生产的细胞质的诱导和特性描述”。

18.3细胞繁殖/发酵

18.30在需要进行来进行细胞质、培养基、缓冲液和气体的无菌添加的场合，如果可能的话，应当采用闭口或密闭系统。如果接种或转种或加料(培养基，缓冲液)是在敞口容器中操作的，就应当有控制措施和程序将污染的风险减少到最低限度。

18.31在原料药的质量会受微生物污染的影响的情况下，使用敞口容器的操作应当在生物安全橱中，或相似的控制环境下进行。

18.32操作人员应当着装适宜，并采取特殊的处理培养物的措施。

18.33应当监测关键的操作参数(如温度，pH，搅拌速度，通气，压力)，确保与工艺规定一致。对细胞生长，活性(大多数生物技术工艺)，必要时对生产能力也应当进行监测。不同工艺的关键操作参数是不同的，对经典发酵的某些参数可以不必监测。

18.34细胞培养物的设备，使用后应当清洗和灭菌。发酵设备必要时应当清洗和消毒或灭菌。

18.35为了保证原料药的质量，细胞培养基必要时在使用前应当灭菌。

18.36应当有合适的程序来检测是否染菌，并决定所采取的措施。该程序应当包括确定染菌对产品质量的影响，设备去污染，和恢复到用于以后批号的程序。适当情况下，发酵工艺中发现的外来有机物应当根据需要进行鉴别，必要时应当就其存在对产品质量的影响进行评估。在处理生产出来的物料时应当考虑该评估的结果。

18.37应当保存染菌记录。

18.38共用(多产品)设备在换产品的清洁后，根据情况可以进行额外测试，以便将交叉污染的风险减少到最低限度。

18.4收取、分离和精制

18.40收取步骤，不管去除细胞或细胞组分，还是收集破坏后的细胞组分，都应当在按尽可能减少污染的要求而设计的设备和区域内进行。

18.41将生产有机物、细胞碎片或培养基组分去除或灭活(同时减少降解、污染、质量损失)的收取和精制工艺，应当充分保证回收到的中间体或原料药是均质的。

18.42所有的设备使用后应当适当地清洗，根据情况还应当消毒。如果对中间体和原料药的质量没有危害，可以连续生产几批后清洗。

18.43如果使用开口系统，应当在适合于保持产品质量的环境下进行精制。

18.44如果设备用于多个产品，可能有必要作诸如使用专用的层析树脂的额外精制控制，或额外的测试。

18.5 病毒的去除/灭活步骤

18.50更具体的资料参见ICH 指南Q5A“生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”。

18.51对于某些工艺来说，病毒的去除和灭活是关键的工艺步骤，并按其验证过的参数进行。

18.52应当采取合适的预防措施来防止病毒去除/灭活前的步骤对病毒去除/灭活后的步骤的潜在病毒污染。因此，开口工艺应当在与其它操作活动分开的，有独立的空气处理装置的区域内进行。

18.53不同的精制步骤通常不使用同一台设备。如果使用同一台设备，在再使用之前应当进行适当的清洁和消毒。应当采取合适的预防措施来防止病毒从前面的步骤带入(例如，通过设备或环境)。

19. 用于临床研究的原料药

19.1 总则

19.10不是本指南前面章节中所有的控制都适合于开发阶段用于研究的新原料药的制造。第19章提供了针对此种情况的特殊指南。

19.11用于生产临床试验用原料药的生产控制应当与含有该原料药的药品的开发阶段一致。工艺和检验程序应当随着工艺知识的积累，从前期临床阶段到临床阶段的药品临床测试的发展，提供变更的可能性。一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段，生产者应当确原料药是在适当的设施中，采用保证原料药质量的适当生产和控制程序生产的。

19.2 质量

19.20在对每批有合适的批准机制的临床试验用原料药的生产中应当采用适当的GMP观念。

19.21应当建立独立于生产部的质量部门，来确定每批用于临床试验的原料药合格或不合格。

19.22某些通常由质量部门执行的测试功能可以在其它部门进行。

19.23质量措施应当包括一个测试原料、包装材料、中间体和原料药的系统。

19.24对工艺和质量问题应当进行评估。

19.25临床实验用原料药的贴签应当有适当的控制，并将物料标明用于研究。

19.3 设备和设施

19.30在临床开发的所有阶段，包括使用小型设备或实验室进行临床试验用原料药的生产，应当提供确保设备经过校验、清洁并适于其预定用途的程序。

19.31设施的使用程序应当确保原料以将污染和交叉污染减少到最低限度的方式操作。

19.40用于临床试验用原料药生产的原料应当通过测试来评估，或者凭供应商的分析报告单接收，并进行鉴别测试。如果原材料有毒性，一份供应商的分析报告单应当够了。

19.41有时，原料的适用性可以在使用前根据其在小规模反应（如使用测试）中的可接受程度而定，而不单凭分析测试。

19.5 生产

19.50临床试验用原料药的生产应当在实验室记录本、批记录中，或以其它适合的方式成文备查。这些文件应当包括所用的生产原料、设备、工艺，和科学观察。

19.51预期产量同正式生产的预期产量相比可能更具变异性、更不确定。无需对产量变化进行调查。

19.6 验证

19.60在临床试验用原料药只生产一批，或者有由于原料药开发中工艺的变更使批次的重现困难或不精确的场合，不适合作原料药的工艺验证。控制、校验和必要的设备确认的结合会保证开发阶段的原料药质量。

19.61在生产商业用批号，甚至是中试或小规模生产批号时，应当按照第12章进行工艺验证。

19.7 变更

19.70随着知识的积累和生产规模的扩大，在开发阶段会有变更。生产、规格或检验方法的每一个变更都应当适当地记录。

19.8 实验室控制

19.80虽然评估一批临床试验用原料药的分析方法可能还没有验证，但是，它们应当是科学，合理的。

19.81应当有一套保存所有批号留样的系统。该系统应当确保在申请批准、终止或中断后能将足够量的每一个留样保存一段适当的时间。

19.82按第11.6节规定的设定有效期或复验期适用于现有的临床试验用原料药。对新的原料药，第11.6节通常不适于临床试验的前期阶段。

19.9 文件

19.90应当有一个系统确保在临床试验用原料药的开发和生产过程中得到的信息均成文备查，并可获得

19.91支持放行一批临床试验用原料药的分析方法的开发和实施应当适当地成文备查。

19.92应当采用一套保存生产和控制的记录和文件的系统。该系统应当保证记录和文件在申请批准、终止或中断后能记录和文件保存一段适当的时间。