微生物限度检测方法(「ICH基础知识500问」Q6A 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度（化学物质）（下）)

Posted 2023-05-26

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微生物限度检测方法(「ICH基础知识500问」Q6A 质量标准：新原料药和新药制剂的检测方法和认可限度（化学物质）（下）)

来源：【中国医药报】

问新药制剂有哪些专属性检测项目？

答新药制剂剂型可分为固体口服制剂、液体口服制剂和非肠道给药制剂。三类都需要做的检测项目是单位剂量均匀度、水分和微生物限度。单位剂量均匀度包括制剂的重量差异和制剂中活性成分的含量均匀度两种概念，全部采用药典方法进行测定。通常在质量标准中只列入其中之一，不同时包括两项检测。对于超过了允许用重量差异检验均匀度界限的制剂采用重量差异作检查时，申报者应该在药物开发阶段就证明制剂是足够均匀的。

问口服固体制剂需要进行硬度/脆碎度测试吗？

答通常硬度/脆碎度检测作为过程检测，质量标准中不必包括这些项目。但如果硬度和脆碎度对制剂质量有重要影响（如咀嚼片），则应在质量标准中制定相应的可接受标准。

问什么叫作过程检测？

答过程检测是指在原料药或制剂生产过程中进行的检测，不属于出厂前的正式批检验。某些生产过程中的检测，仅仅是为了在某一操作范围内调节工艺参数，如包衣前片心的硬度、脆碎度及片重，质量标准中一般不包括这些检测项目。某些生产工艺中进行的检测项目，其可接受标准与放行标准要求一致或更严格（如溶液的pH值）。当某个检测项目纳入质量标准中时，即使能充分满足质量标准的要求，但依旧应对该方法进行验证，以表明检测结果或产品性能特性从生产阶段到成品未发生改变。

问口服液体制剂中通常含有抑菌剂和抗氧剂，对这两项含量测定分别有哪些要求？

答对需加入抑菌剂的口服液体制剂，应制定抑菌剂的含量测定及可接受标准。抑菌剂含量可接受标准应根据在整个使用期间和货架期能保证制剂微生物限度符合要求的抑菌剂水平确定。应采用药典中抑菌剂抗微生物有效性试验来确定抑菌剂的最低有效抑菌浓度。尽管质量标准中通常包括化学测定抑菌剂的含量，但在开发阶段、规模放大阶段和整个货架期都应证明抑菌剂的有效性。

通常放行时要进行抑菌剂和抗氧剂含量测定。在某些情况下，如有开发和稳定性数据的支持，货架期标准中可不再要求抑菌剂和抗氧剂的含量测定，过程检测可替代放行检测。若生产过程中进行了抑菌剂和抗氧剂的含量测定，应仍将其可接受标准制定在质量标准中。若仅进行放行检验，则无论是生产工艺还是容器/密闭系统发生改变，都应对此进行重新研究。

问对于相对黏稠的溶液或者混悬液而言，有哪些测试项目？

答通常需要进行溶出试验，根据体内生物利用度良好的多批次样品的溶出曲线以及变异范围，确定可接受标准。还应建立粒度分布检测方法并制定可接受标准，可接受标准应包括粒度分布，并应严格规定粒径的平均值、上限和（或）下限。如果在开发阶段已经证明这些产品始终保持快速释放，则质量标准中可不列入粒度分布测定。在决定采用溶出度测定还是粒度分布测定时，应充分考虑开发阶段获得的数据。经过充分论证，粒度分布测定可代替溶出度测定。

此外还有流体学特性测试和再分散性测试，根据产品开发阶段所积累的数据，提出进行定期抽检还是从质量标准中略去此项。

问对于非肠道给药制剂，有哪些需要注意的地方吗？

答所有的非肠道给药制剂都应进行无菌检查，制定检测方法和可接受标准。如果在开发和验证阶段所积累的数据证明参数放行是可行的，可将参数放行应用于终端灭菌制剂。此外，非肠道给药制剂必须制定不溶性微粒的可接受标准，通常包括可见微粒和（或）溶液澄清度以及在显微镜下可见的微粒。

对于包装在预填充注射器、自动注射盒或相当的容器中的非肠道给药制剂，应制定与给药系统功能性相关的检测项目和可接受标准。包括可注射性、压力、密封性（泄漏）和（或）一些参数，如滴帽移动力、活塞释放力、活塞移动力、动力注射器作用力。在某些情况下，这些项目可以在生产过程中进行检测。根据产品开发期间所积累的数据，可以提出进行跳检，或是从质量标准中剔除部分或全部测试项目。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）

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