微生物发酵为什么要逐级放大培养(合成生物学深度报告：推陈出新，欣欣向荣)

Posted 2023-05-26

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微生物发酵为什么要逐级放大培养(合成生物学深度报告：推陈出新，欣欣向荣)

（报告出品方/作者：兴业证券，孙媛媛）

一、合成生物学产品开发两大流程：“细胞构建”+“生产规模放大”

1.1 合成生物学，利用生命体进行特定产品的生产：“细胞构建”+“生产规模放大”

合成生物学是一个多学科交叉的研究领域，通过生命科学、工程学、计算科学、物理学与化学等多学科手段，设计和建造新的生物元件、装置和系统，使细胞具有特定功能，在生物基材料、生物能源、医药、食品、环境等领域表现出了广阔的应用前景。从基础研究领域看，设计构建人工生物系统可以加深人类对生命本质的理解；从应用研究方面看，合成生物学成果在医药、能源、化学品、环保和食品等领域都具有极大的应用价值。

合成生物学的定义众说纷纭，目前还没有一个确切的标准。广义上讲，所有系统性改造、合成具有特定功能生命体的过程都属于合成生物学研究的范畴，包括利用改造的生命体生产化工产品、食品、环境、生物能源、药物中间体等，也包括直接利用改造后生命体的细胞免疫疗法、RNA 药物、微生态疗法等。目前投资领域更加关注的是合成生物学的生物制造功能，即利用生命体进行特定产品的生产，目前比较成熟的应用包括 1，3-丙二醇、L-丙氨酸等化工产品，人造肉以及部分药物中间体。从最初的实验室研发到最终的产品落地，合成生物学的生物基产品开发过程整体而言分为两个阶段，细胞构建和生产规模放大。细胞构建以“设计‐构建‐检验‐学习”循环为核心，而生产规模放大的过程与传统发酵工程放大的过程相似，包括 “实验室小试-中试试验-规模化生产”三个阶段。

“设计‐构建‐检验‐学习”循环不仅仅存在于细胞构建过程中，而是贯穿于合成生物学产品开发和优化的全流程。在生产规模放大时甚至产业化之后，不断进行“设计‐构建‐检验‐学习”循环可以不断改善和提高菌株的性能。

1.2 细胞构建的核心是“设计-构建-检验-学习”循环

当确定好目标产物后，研究者需要通过“设计‐构建‐检验‐学习”循环来进行细胞构建和优化，“设计‐构建‐检验‐学习”循环是合成生物学产品开发的核心。 “设计”是指利用相关数据库或是软件平台确定合成目标产物的底盘细胞以及选择适合的代谢通路。 “构建”是指通过 DNA 合成、DNA 组装、基因编辑等手段将设计好的代谢通路导入底盘细胞内。 “检验”是指通过微流控芯片技术、高通量筛选技术等检验细胞的生长代谢、生产能力等相关参数，并筛选出最优菌株。 “学习”是循环中的重要一环，也是细胞构建过程中的限速步骤，研究者需要对细胞代谢通路上的每一个节点进行分析，找出目标产物产量不达标的原因，修改代谢通路，进行下一个循环。

初代细胞的产量通常是很低的，可能仅仅达到质谱仪能够检出的最低浓度 ug/L 级别，远远达不到产业化的标准。通过不断进行“设计‐构建‐检验‐学习”循环，突破代谢通路中限制产量的瓶颈，可以使产量不断提高，从而达到产业化水平。构建出一个可以产业化的细胞所需的时间会由于代谢通路的复杂程度而有所不同。基于目前合成生物学的学科发展水平，代谢通路简单的产品，如L-丙氨酸，可能需要 2-3 年时间完成细胞构建。而代谢通路非常复杂的产品，如紫杉醇，则有可能经过十数年的研究却仍未构建出可以产业化的细胞。

1.2.1 底盘细胞，合成生物学的“硬件”基础

底盘细胞是合成生物学的“硬件”基础，其中常用的模式微生物有酿酒酵母、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌等。不同的模式微生物具有特定的优缺点，因此被应用于不同产物的生产。

还有诸多非模式菌株由于天然具有理想细胞工厂所需的优异特性而在各个领域被广泛应用，如需钠弧菌、贝氏不动杆菌、运动发酵单胞菌等。理想细胞工厂的优点包括通过 GRAS 生物安全认证、可高效利用多种底物（尤其是廉价原料）、生长周期短、目标产物产量高、副产物少、性能稳定、耐受极端环境条件、鲁棒性强等。

1.2.2 “设计”，合成生物学“设计‐构建‐检验‐学习”循环的基础

设计是合成生物学“设计‐构建‐检验‐学习”循环的基础，利用数据库中生物系统的各种信息可以对生物元件、代谢通路、基因组进行理性设计。生物元件是具有特定功能的氨基酸或者核苷酸序列，包括启动子、终止子、核糖体结合位点、蛋白质编码区域等，这些生物元件主要来源于对自然界中各种生物氨基酸、核苷酸序列的挖掘。收集各类生物元件并构建生物元件库可以实现元件信息和实物的共享，最著名的是美国麻省理工学院的“标准生物元件登记库” (RSBP)。

近年开发的人工智能算法 Alphafold2，能够基于 DNA 序列进行蛋白质的结构和功能预测，加快非自然存在的生物元件的理性设计。未来基于 Alphafold2 可以开发出自然界目前不存在的具有特定功能的蛋白，从而开发出新的代谢线路或是利用合成生物学方法合成自然界中无法生物合成的物质。

代谢通路设计像电子工程电路编程一样对生命的运行过程进行重新编程。像生物元件一样，代谢网络也有相应的数据库，如 KEGG pathways，数据库中存储着大量细胞中物质代谢的信息。通过挖掘数据库中相应的代谢通路，并进行代谢网络组装和分析，就可以构建出合适的代谢通路。在基因组设计方面，部分软件可以使研究者从全局出发，快速高效地完成设计。例如 BioStudio 软件已被应用于酵母染色体合成项目 Syn2.0 的设计中。Amyris 等平台型公司的自动化设计平台可以实现自动化的基因组设计。

1.2.3 “构建”，合成生物学中的“芯片”制作

“构建”是指通过 DNA 合成、DNA 组装、基因编辑等手段将设计好的代谢通路导入底盘细胞内，是合成生物学中的“芯片”制作过程。 DNA 合成技术在合成生物学的发展过程中起着十分重要的支撑作用，目前的主流技术为固相亚磷酰胺化学合成法，由于合成长度、错配率与生产成本之间的制约关系，合成长度一般不超过 200~300 bp。微阵列芯片的发展将会进一步提高合成效率，降低合成成本。此外，随着无模板酶促合成法的发展及相关瓶颈的突破，将可实现更长寡核苷酸 Oligo 的合成。 DNA 片段从头合成的长度有限，更长的基因或基因组则需要通过寡核苷酸片段的酶促组装或体内组装获得，目前有 BioBrick、BglBricks、In-Fusion、Gateway、 Golden Gate、Gibson 等多种组装方法。

基因编辑技术已经从第一代锌指核酸酶 (Zinc finger nucleases，ZFN)、第二代转录激活样效应因子核酸酶 (Transcription activator-like effector，TALE) 发展到目前的第三代 CRISPR-Cas 技术。 CRISPR-Cas 技术具有效率高、操作快捷、效果准确等优点，是目前基因编辑的主流技术，尤其是Ⅱ型的 CRISPR-Cas9 或 CRISPR-Cas12a (Cpf1) 基因编辑技术，已在多种生物体系中得到广泛应用。

1.2.4 “检验”，细胞构建中的质控环节

基因型检验是重要的质量控制环节，也就是需要通过测序来确定改造后的基因组是否符合最初的设计。Sanger 测序法受到成本及测序长度的阻碍，无法大规模应用。二代测序使大规模测序成为可能，高通量平行测序极大降低了测序成本。表现型检验主要是测定胞内和胞外各种代谢产物的含量，最常用的方法是质谱检测。传统的检测方法无法满足合成生物学对大量检验的需求，目前已经开发了多种高通量或自动化的筛选与检测技术来提高测试的效率，其中比较有代表性的是可以进行菌株筛选和表型筛选的液滴微流控技术。

液滴微流控技术通过特殊的微通道设计，将微米级尺度的微液滴进行大量制备、混匀、融合、分割、孵育、检测、分选等操作，并使用荧光信号对代谢产物进行定量。这种技术体系可以在极高的速度下工作，筛选通量高达 108 /天，显著提高了对细胞进行高通量筛选的能力。

1.2.5 “学习”，分析前循环问题，为后循环提供指导

“学习”是合成生物学“设计‐构建‐检验‐学习”循环中的重要一环，也是细胞构建过程中的限速步骤，研究者需要对细胞代谢通路上的每一个节点进行分析，找出目标产物产量不达标的原因，修改代谢通路，进行下一个循环。这一过程涉及数据收集整合、数据分析、结果可视化和建模分析等。当前组学数据大量积累以及过程检测数据剧增，专用的公共数据库为数据的收集整理提供了极大的便利。不同的数据库还提供了自动化的数据下载程序或脚本，极大方便了数据收集的过程。

1.3 生产规模放大是产业化的关键

生产规模扩大是合成生物学产品是否能够实现产业化的关键环节，但是这并不是一个全新的课题，传统的发酵工业中也是利用具有特定功能的细胞来进行产品生产的。合成生物学产品的生产规模放大的过程，就是生物发酵的放大过程，由 “实验室小试-中试试验-规模化生产”三个阶段组成。

发酵的重要场所是发酵罐，发酵罐一般由管路系统、搅拌系统、检测系统、数据分析系统和反馈系统构成。数据分析系统可以根据检测系统的结果调整发酵参数，改善发酵工艺，并通过反馈系统调整温度、转速和通气流量等参数。

生产规模扩大并不是简单的发酵罐规格的放大，随着规模的扩大，发酵水平经常会下降。放大时需要对发酵罐和发酵工艺进行合理计算和设计，并在放大过程中根据经验不断改善发酵工艺，提高发酵水平。此外，在生产规模扩大过程中，也要继续监测菌种的代谢情况，利用“设计-构建 -检测-学习”循环调整菌种的代谢通路，从菌种的生产能力、繁衍能力、对环境的耐受力等方面提高整体的发酵水平。

二、技术发展、政策支持、资本加持下，合成生物学备受关注

2.1 合成生物学市场规模快速增长，资本关注度不断上升

根据麦肯锡 2020 年发布的报告《The bio revolution, innovations transforming economies, societies and our lives》，全球经济活动中 60%的物质产品可由生物技术进行生产，包括 1/3 来自天然生物的材料和 2/3 非生物来源的材料；合成生物学技术在未来的 10～20 年中，每年将为全球带来 2～4 万亿美元的直接经济效益。根据 Reportlinker 发布的《Synthetic Biology Global Market Report 2022》，2021 年合成生物学全球市场规模已达 100.7 亿美元，预计 2022 年将以 30.2%的年增速增长至 131.1 亿美元。预计到 2026 年全球合成生物学市场可达 336.3 亿美元，2021- 2026 年的复合年增长率可达 27.27%。

据 SynBioBeta 统计，2020 年合成生物学领域融资金额达到了 78 亿美元，是 2019 年的两倍以上。 2021年这个金额达到了 180亿美元，为 2009年-2020年融资金额之和。合成生物学领域资本关注度迅速上升。

2.2 合成生物学学科发展进入“会聚研究”新阶段

目前为止，合成生物学的学科发展经历了四个阶段。第一阶段，创建时期（2000-2003 年）：产生了许多具备领域特征的研究手段和理论，特别是基因线路工程的建立以及在代谢工程中的成功应用。第二阶段，扩张和发展期（2004-2007 年）：这一阶段特征是应用领域有扩大趋势，但工程技术进步比较缓慢。第三阶段，快速创新和应用转化期（2008-2013 年）：这一阶段涌现出的新技术和工程手段使合成生物学研究和应用领域大为拓展，特别是人工合成基因组的能力提升到了接近 Mb（染色体长度）的水平，而基因编辑技术也出现了前所未有的突破。第四阶段，“会聚研究”新阶段（2014 年至今）：2014 年，美国科学院提出“会聚” 研究为生命科学第三次革命，以使能技术的工程化平台建设与生物医学大数据的开源应用相结合带来的“工程生物学”，正在全面推动生物技术、生物产业和生物医药发展的新阶段。 2000 以来，在各国政府的科技战略和强力支持下，合成生物学领域基础研究快速发展，研究论文产出不断增加；经过 10 年左右的发展，合成生物学技术的应用开发蓄势而发，专利申请量进入快速增长期。

2.3 底层技术发展带动合成生物学产业发展

合成生物学产品研发的“设计-构建-检测-学习”循环中涉及很多底层技术，如基因合成、基因编辑、基因检测等。近年来，基因检测和基因编辑的技术发展和成本降低也大幅促进了合成生物学产业的发展。此外，工程化平台、人工智能等可以提高研发效率的新技术手段也已经被引入合成生物学的产品研发过程。

2.3.1 基因测序成本断崖式下降

2001 年平均每兆数据量基因测序成本是 5292.39 美元。2006 年二代测序技术推出后，平均每兆数据量基因测序成本降至 581.9 美元。此后，随着基因测序技术的不断推陈出新，基因测序成本进一步下降，2021 年平均每兆数据量基因测序成本仅需 0.006 美元，相较 2001 年测序成本急剧下降。

2.3.2 CRISPR/Cas 技术显著降低基因编辑的难度和成本

从九十年代末基因编辑技术的出现到如今，基因编辑技术经历了三代发展。1996 年，第一代基因组定点编辑技术 ZFNs 技术诞生，但是由于构建难、成本高、编辑效率低等原因，其发展受到限制。2010 年，第二代基因编辑技术 TALENs 诞生，改善了 ZFNs 的很多局限性，但是技术难度仍然偏高，且很难实现多靶点编辑。 2012 年，CRISPR/Cas 技术开始迅速发展，作为基因编辑领域突破性的技术，它具有合成简单、周期短、成本低、可高效多靶点编辑等优点，更符合合成生物学需要对基因组做较多改造的需求。但是 CRISPR/Cas 无法实现对任意基因位点的编辑，脱靶效应也还需要更多研究去克服，目前应用还有一定的局限性。

2.3.3 生物酶法基因合成仪未来有望大幅缩短合成生物学研发时间

DNA 合成技术中，目前化学法的固相亚磷酰胺三酯合成法最为成熟且被广泛应用，基于此原理开发的柱式合成仪被称为第一代柱式合成仪，已经有多款机型在市场上流通。 2004 年开始，基于固相芯片的高通量化学合成法也就是二代技术逐渐走入大众视野，可在提供高通量合成的同时，降低试剂的消耗，初步实现低成本高通量的寡核苷酸合成。相比一代技术，二代技术通量高、成本低，但目前市场上尚无商业化仪器，仅提供技术服务。根据合成原理，高通量合成仪主要包括光化学、电化学、喷墨打印、集成电路控制、基于分选的高通量并行合成这 5 类。

2.3.4 自动化工程化平台大大提高合成生物学研发效率

合成生物学细胞构建过程中，由于生命体自身的高度复杂性，所以对合成生命体仍缺乏理性设计的能力。也就是说目前面对一个设计好的合成生命体，暂无科学、定量的手段去预测它的生产代谢情况，主要依靠科学家的经验进行预判，还需要进行长期、反复的人工实验试错，这个过程中需要海量的工程化试错性实验。快速、低成本、多循环地完成“设计-构建-测试-学习”这一闭环是提高合成生物学研发效率的重要手段，因而学术界和产业界都在搭建自动化工程化的平台系统。这些自动化工程化平台又称为“生物铸造厂（BioFoundry）”，由硬件系统和软件系统组成。硬件主要包括标准化的实验容器如微孔板、以及配套的仪器设备，如离心机、分液器、自动化摇床、自动化 PCR 仪、高通量毛细管电泳仪、自动化菌落涂布挑选仪等。软件方面，需要有集成软件系统自动化控制实验操作的仪器设备和转运装置，目前提供软件服务的厂商主要有Thermo Fisher、Beckman等。

在 DNA 自动组装方面，已经有比较成熟的自动化平台。英国爱丁堡大学的 EGF 设施是目前学术界已建成最大规模的整合型合成生物平台，每周可以处理超过 2000 个 DNA 组装反应，通量相当于 1 位研究人员手工操作的 20 倍。目前可以操作的底盘系统包括大肠杆菌、酿酒酵母、蓝细菌等。该平台还集成了一系列细胞功能测试模块，进行自动化 q PCR 分析、高通量微生物发酵及动力学分析等。

许多企业也搭建了自动化合成生物研究平台，如美国 Amyris、Ginkgo Bioworks、 Zymergen 等。这些生物铸造厂的规模不一，功能大多是帮助研究人员将特定的基因线路设计自动化装载到活细胞中，并辅以高通量测试。工作流程往往都依照“设计-构建-测试-学习”的循环来组织，以实现工程化的海量试错。

2.3.5 人工智能未来有望赋能人工生命体的设计和预测，缩短合成生物学研发周期

具有海量数据的持续学习能力和在未知空间的智能探索能力的人工智能技术契合当前合成生物学研发过程中不断试错的过程，未来有望赋能人工生命体的设计和预测，缩短合成生物学研发周期。最近取得较多关注的人工智能蛋白质结构预测工具 Alphafold2 可以较为准确地预测所有已知序列的蛋白质结构，这为合成生物学基本元件的研究方面带来了较为宽广的想象空间。基于 Alphafold2，科学家有望设计出自然界不存在的具有更高催化效率的或是具有未知催化功能的酶，从而开发出更加高效的代谢线路或是合成自然界中目前无法生物合成的物质。除了 Alphafold2 之外，人工智能技术在合成生物学领域的应用还取得了一些其他代表性的进展，但是主要是面向元件功能预测、蛋白结构预测、元件序列设计等合成生物研究中的某个特定环节，尚不成体系，且适用面较窄，在实际应用过程中暂时不能明显降低研发环节中试错的时间成本。

未来5-15年，随着人工智能技术的优化，以及人工智能在合成生物学领域更加深入的研究，合成生物学的智能设计与功能预测方面将进一步发展，有望建立成熟的设计和预测模型，大大提高合成生物学研发的速度。

2.4 合成生物学发展受到国内外政策大力扶持

国内合成生物学的发展离不开政策支持及学科建设。2006 年，合成生物学研究首次被列入“863 计划”。2010 年，“973 计划”部署了合成生物学专题研究。2018 年，科技部启动了合成生物学重点专项。近 10 年间，中科院及国内多个高校率先布局了合成生物学的学科建设。 2022 年 5 月 10 日，发改委发布了首部生物经济五年规划《“十四五”生物经济发展规划》，表明国家对合成生物学学科及产业发展的重视。规划中指出，生物制造产业是生物经济重点发展方向，提出“依托生物制造技术，实现化工原料和过程的生物技术替代，发展高性能生物环保材料和生物制剂，推动化工、医药、材料、轻工等重要工业产品制造与生物技术深度融合，向绿色低碳、无毒低毒、可持续发展模式转型”。大力发展生物制造产业，将助力我国加快构建绿色低碳循环经济体系，推动生物经济实现高质量发展。

2.5 合成生物学从减排和固碳两方面助力碳中和

全球气候变化背景下，碳中和是当今国际社会的共识和一致努力的行动目标，碳中和就是要达到 CO2排放和吸收的平衡，实现碳中和的底层逻辑也是从这两方面入手，即减少 CO2排放和增加 CO2吸收固定。

在减少 CO2排放方面，生物基化学品与传统化工品相比，可以显著降低 CO2排放量，助力碳中和。而合成生物学为化学品的生物制造提供了技术手段。在《Biobased Chemicals》报告中，IEA energy 估算了未来石油基化工品完全被生物基化学品替代后可以减少的碳排放量，以己二酸为例，完全使用生物法进行己二酸生产每年全球可以减少 790 万吨 CO2的排放。

另一方面，从促进固碳方面，合成生物学可以通过改造天然碳代谢途径，重构新型人工碳代谢通路，提高植物或微生物的固碳能力，甚至还能通过微生物的固碳能力进行生物制造，以 CO2 为原料生产乙醇、脂肪酸等化学品。美国公司 Lanzatech 利用细菌将工业生产过程中排放的二氧化碳、一氧化碳等转化为工业乙醇用于航空燃料，该技术已在首钢的两家工厂实现商业化。

2.6 ESG 投资理念进一步拉升资本市场关注合成生物学

ESG 投资是提倡责任投资和弘扬可持续发展的投资方法，具体含义包含环境（Environmental）、社会责任（Social）和公司治理（Government）。 ESG 投资兴起于 20 世纪 60 年代的公众运动。二战结束，世界经济进入了高速发展时期，生产活动导致环境污染、资源短缺等。在此背景下，欧美兴起了公众环保运动，抵制生产活动中对社会、环境产生负面影响的企业。由于公众开始偏向为环保产品买单，企业为了树立企业形象并迎合客户需求，逐步开发绿色产品，注重生产过程中的环保问题。进入 21 世纪以后，各国政府、国际组织开始逐步标准化 ESG 和可持续投资的定义，各国企业也逐渐在企业发展规划中融入可持续发展战略，可持续投资逐渐成为一种趋势。 2004 年，联合国环境规划署首次明确提出了 ESG 理念。2008 年，高盛基于 ESG 研究推出了高盛可持续权益资产组合。

三、合成生物学风口已至，选品至关重要

3.1 合成生物学产业生态覆盖面庞大，发展阶段各有不同

合成生物学产业生态覆盖面庞大，不同技术和产业落地方向多元，且都有相当的市场规模。基于不同公司在合成生物学行业中的作用，可以将整个合成生物学产业分为大致的上、中、下游。

上游是技术型公司，负责使能技术的开发，包括 DNA/RNA 合成、测序、编辑，以及软件类产品、协助工程化平台构建。生命活动由核酸进行编码和控制。 DNA/RNA 的编辑、合成和测序技术是合成生物学产业的基础。目前基因读写技术类公司基本已经进入低成本竞价阶段，但是相关软件类产品开发公司还处于较早期阶段。

中游是平台型公司，负责对人工生命体进行设计、开发，为传统企业开拓新的价值领域。目前合成生物学整体发展阶段仍处于较早期，市场规模还不大，对产品研发的需求并不大，许多下游企业通过与科研机构合作就可以满足生物基产品的研发需求。而且目前合成生物学在规模放大的产业化过程中仍存在较高失败风险，也会影响下游企业与平台型公司合作的意愿。仅依靠平台为客户提供研发服务，目前还不足以支撑平台型公司的发展，因此许多平台型公司将自己的平台技术在具体应用场景中延伸，打造落地产品。国外已有多家代表性平台型公司上市，但是研发服务的盈利模式还未得到完全验证。随着合成生物学整体市场规模的增长以及相关技术的突破，未来平台型公司依靠强大的研发能力有望取得较好的发展前景。

3.2 多种合成生物学产品已实现产业化，化工领域应用最为成熟

目前，合成生物学已广泛应用于化工、医药、食品、农业等领域，其中以化工领域的应用最为成熟。利用合成生物学生产的化工产品具有降低成本、减少污染等优势，据中科院天津工业生物技术研究所统计，和石化路线相比，目前生物制造产品平均节能减排 30％~50％，未来可达到 50％~70％。以 1，3-丙二醇、L-丙氨酸为代表的化工产品目前已经成功实现了产业化，但也有如 Amyris 的生物燃料、 Zymergen 的 Hyaline 等产品因为选品及放大的失败导致在产业化过程中折戟。合成生物学在医药领域的应用主要是药物中间体/原料药的合成以及人工改造生命体进行诊疗两大方面。在药物中间体/原料药方面，合成生物学方法可以降低成本，缓解部分药品因相关植物稀缺导致的供不应求，其中以青蒿素的生物合成最为典型。除了合成药物中间体/原料药之外，合成生物学还可以通过改造细菌、病毒和人类细胞来达到诊断和治疗的目的，但是目前仍处于研究阶段。合成生物学在农业领域可以应用于微生物固氮、检测土壤有害菌等，因此合成生物学可以提高农作物产量和营养价值、减少化肥使用，有部分固氮类产品已经商业化。

3.2.1 1，3-丙二醇的生物法合成——产品性能和成本优势带来市场垄断

1，3-丙二醇是一种化工产品，主要用作一种关键原料，与对苯二甲酸聚合生产优异的聚酯材料聚—对苯二甲酸丙二醇酯（PTT），大约 90%左右的 PTT 聚酯用来生产 PTT 纤维。此外，还有少量 1，3-丙二醇用于化妆品和医药等领域。 PTT在 20世纪 40年代就已成功合成，但当时 1，3-丙二醇合成较难且价格昂贵，工业化生产受到制约。随着 1，3-丙二醇生产技术进步，PTT 在 20 世纪 90 年代中期实现了商业化。与其他聚酯高分子材料相比，PTT 具有较高的拉伸回弹性、易于染色性、耐污性以及良好的机械性能等优点，因此被广泛应用于地毯、织布面料、非织造布等领域。根据 GII 的预测，全球 PTT 市场在未来几年将以 4%的年复合增长率增长。

1，3-丙二醇的生产技术主要有化学法和生物发酵法两种。化学法以德固赛的丙烯醛水合氢化法和壳牌公司的环氧乙烷羰基化法为代表。由于原料不可再生、生产过程污染严重、生产成本高等因素，这两家公司当前已经退出 1，3-丙二醇市场。生物法因为具有反应条件温和、过程绿色无污染、生产成本低、产物易于分离、合成的 PTT 色泽较化学合成法更好等优点，现在已经成为生产 1，3-丙二醇的主流工艺，以杜邦的发酵工艺为代表，杜邦在 1，3-丙二醇行业依靠其成本优势、产品优势处于垄断地位。杜邦以大肠杆菌为底盘，构建了将葡萄糖转化为 1，3-丙二醇的细胞。自然界中不存在可以直接将葡萄糖转化为 1，3-丙二醇的微生物，但是存在可将甘油转化为 1，3-丙二醇的微生物，也存在可以将葡萄糖转化为甘油的微生物，将这两种代谢路径结合起来就可以达到在微生物中将葡萄糖转化为 1，3-丙二醇的目的。

大肠杆菌本身可以将葡萄糖转化为甘油，但是产甘油能力很差，于是研究者向细胞中导入了来自酿酒酵母的GPP2、DAR1，可以较高效率地将葡萄糖的代谢产物磷酸二羟基丙酮转化为甘油。再将来自肺炎克雷伯菌的 dhaB1、 dhaB2、dhaB3 及其激活因子 dhaBX、 orfX 导入细胞，实现从甘油到 1，3-丙二醇的转化。除此之外，研究者还敲除了一些限制产量的基因，成功构建出了产量 135g/L 的菌株。目前国内企业也开发了合成生物学方法生产 1，3-丙二醇，多采用甘油发酵法，相关菌种效率较低、甘油转化水平不高、副产物多，生产成本偏高，难以规模化生产，且国内 1，3-丙二醇产品质量不佳，在国际市场竞争中优势不足。根据 GII 的报告，全球 1，3 丙二醇的市场规模在 2020 年达到了 4.02 亿美元，并预计在 2025 年将达到 6.91 亿美元，CAGR11.4%。增长的动力主要来源于 PTT 市场规模的增长。除此之外，1，3 丙二醇在化妆品、个护、清洁产品领域的市场拓展也会在 2020-2025 年间保持较快的速度。

3.2.2 青蒿酸——合成生物学明星产品，但大规模应用需进一步成本优化

青蒿素是从草本植物黄花蒿中提取到的萜类化合物，具有优越的抗疟疾活性。全球每年大约有 2-3 亿疟疾病例，造成 50-70 万人口死亡，对青蒿素的需求量极大。青蒿主要生长在中国、越南和东非，大多由小农户们生产。青蒿长成需要 8 个月，成熟之后通过化学提取可以得到青蒿素。受到雨水、气温以及其他环境因素的影响，不同产地、不同年份青蒿素的单位产量是不同的，而且农户会根据价格情况去选择是否种植青蒿，导致植物源性青蒿素的供应不稳定，易导致短缺和价格波动，使得以青蒿素为基础的综合疗法价格居高不下。

研究者对化学合成青蒿素进行了多年的探索，但由于青蒿素的化学结构较复杂，合成方法步骤繁琐，生产成本高，收率低，暂时仍远未达到工业化生产的要求。而 Amyris 利用合成生物学方法改造酿酒酵母，使其生产青蒿素前体—青蒿酸，而青蒿酸经过比较简单的化学反应就可以生成青蒿素，这种方法叫做半化学合成法。经过多年改造，青蒿酸的产量提高到了 25g/L。酿酒酵母本身可以通过甲羟戊酸途径将乙酰辅酶 A 转变为法尼基焦磷酸（FPP），甲羟戊酸途径是细胞合成类固醇、萜类化合物的途径。研究者们上调了甲羟戊酸通路上的 ERG10、ERG13、tHMG1、ERG12、ERG8、ERG19、ERG20 等酶，提高 FPP 的产量。随后，研究者在酿酒酵母中引入了来源于青蒿细胞的 ADS，可以将 FPP 转变为紫穗槐二烯，接着还引入了同样来源于青蒿细胞的 CYP71AV1、 CPR1、CYB5、ADH1、ALDH1 等基因，逐步合成青蒿醇、青蒿醛和青蒿酸。研究者还下调了支路途径中 ERG9 的表达，下调了 FPP 向角鲨烯的转化，最终使青蒿酸产量达到 25 g/L。

2013 年，合成生物学产的青蒿素占全球青蒿素供应的 8%，但是因为成本高于种植的青蒿素，其他青蒿素类药物生产厂商也不愿意向自己的竞争对手购买青蒿素，随后在 2015年下降至 0%。2016 年，赛诺菲将生产青蒿素的厂卖给了浩卫制药， 2017 年浩卫制药的合成生物学法青蒿素产量为 20 吨。目前青蒿素的供应依旧存在稳定性问题，合成生物学方法可以解决这个问题，但是目前成本相对还比较高，限制了应用。很多公司也在努力研发希望降低合成生物学生产青蒿素的成本，但是在研发方面还需要做更多的努力。

3.2.3 L-丙氨酸的发酵法生产——以葡萄糖为底物大幅降低生产成本

L-丙氨酸是丙氨酸系列产品中应用最为广泛的细分类型，全球 L-丙氨酸 2019 年度的总体需求量约为 3.8 万吨至 4.2 万吨，广泛应用于日化、医药、食品、饲料等领域。

华恒生物的研究者们将嗜热脂肪地芽孢杆菌中的L-丙氨酸脱氢酶基因整合在大肠杆菌的乳酸脱氢酶处，使大肠杆菌内的丙酮酸转化为L-丙氨酸；再依次敲除大肠杆菌染色体的丙酮酸甲酸裂解酶、乙醇脱氢酶、乙酸激酶、富马酸还原酶和丙氨酸消旋酶基因，阻断丙酮酸其他的下游代谢通路；构建出了L-丙氨酸产量115g/L 的菌株，可以工业化发酵法生产 L-丙氨酸。

3.2.4 法尼烯——生物柴油应用碰壁，转向高附加值产品带来业绩增长

Amyris 在将合成生物学方法生产青蒿素的技术转让给赛诺菲后，开始专注于合成生物学生物燃料的研发，开发出了一个利用酿酒酵母生产平台化合物—法尼烯。法尼烯在进行简单的氢化反应后就可以生成法尼烷，法尼烷是一种可再生燃料。美国能源部和环保部一直致力于可再生能源的推广和应用，从 2008 年至 2022 年，可再生能源的使用量从不到 100 亿加仑增长至 360 亿加仑。

酿酒酵母生产法尼烯前面的代谢通路和生产青蒿酸一样，都是利用甲羟戊酸途径合成 FPP，再转入来自苹果皮细胞的 FS 基因，可以将 FPP 转变为法尼烯。改造后的细胞可以将100g葡萄糖转化为 16.8g法尼烯，达到了 16.9g/L/d的生产能力。

与其他可再生能源相比，法尼烯的生产成本相对较高， Amyris 的生物柴油在价格上没有很强的竞争力。但是法尼烯本身具有很强的拓展性，经过简单的反应就可以合成角鲨烷、香精香料等高附加值产品。后续，Amyris 将法尼烯的下游产品线从低利润的大宗商品转向了高利润的高附加值产品，并在化妆品领域推出了自己的品牌，获得较好的经济效益。

3.3 选品决定成败

选品是合成生物学企业是否能够获得成功的关键。例如，杜邦的 1，3-丙二醇、华恒生物的L-丙氨酸在利用合成生物学手段合成后成功地占据了比较好的市场地位。而 Amyris的生物柴油、Zymergen的 Hyaline是比较失败的选品案例，在宣告失败后也都造成了股价的大跌。在进行选品时，可能需要从产品定位、合成生物学方法的适用性和政策监管等多维度综合考虑。在产品定位方面，首先需要明确产品的潜在市场空间，对于创造新需求的产品来说，可能需要进行全面的市场调研，严谨地测算未来可能的市场空间，如 Zymergen 错误地估计了可折叠屏的市场，导致 Hyaline 选品的失败。测算未来可能的市场空间时需要对以下几点进行细致考量：1）产品是否有明确的成本优势，如1，3-丙二醇和L-丙氨酸的生物合成法具有明显的成本优势；2）产品是否有明确的产品品质优势，即产品即使在成本方面没有优势时，也可获得对产品质量要求较高的市场的青睐，如医用的 PHA 可降解植入材料；3）产品的延展性也是测算产品潜在市场空间的重要因素，以 Amyris 的法尼烯为例，除了可以加氢生成法尼烷用作生物燃料外，还可以通过偶联、蒸馏生成角鲨烷，通过其他简单的化学反应制备某些香料、香水的成分。因此，即使 Amyris 的法尼烯应用于生物燃料宣告失败后，这些后续的应用延展，也给 Amyris 带来了可观的业绩增量。

合成生物学方法的适用性方面，需要考虑产品的生产代谢路径。几乎目前所有能够利用合成生物学生产的产品都需要依靠细胞内本身存在的代谢通路，而不同的代谢通路在细胞代谢中的功能和特点不同，所以合成生物学在利用这些不同代谢过程时具有不同的特点。例如 1，3-丙二醇和 L-丙氨酸的合成都在葡萄糖代谢通路的偏上游的部分，而青蒿素、法尼烯的合成在代谢通路的偏下游部分，这就可能会导致细胞对这些产品生产效率的差异。

所以在选品时，需要合成生物学研究者对产品生产线路进行预判，有经验的研究者可以通过对代谢线路的分析来大致判断构建的难易程度、后期的生产成本、放大过程的成功率等因素，这在还没有成熟的预测工具时是非常重要的环节。另外，在政策监管方面，合成生物学在化工产品和一些中间体类产品如药物中间体领域的应用面临的监管问题较少，而终端药品、终端食品、农业领域的应用由于当前法规不完善还面临一些不确定性。因此，目前以化工产品、中间体作为产品选择或许会是一种更加稳妥的方式。

四、他山之石，国外主要合成生物学公司发展历程复盘

4.1 Amyris，法尼烯生物燃料应用失败之后，转向高附加值产品领域

Amyris 成立于 2003 年，是第一个上市的合成生物学企业。成立之初，Amyris 受到盖茨基金会支持进行抗疟药物青蒿素的合成生物学生产研究工作，成功利用酵母细胞生产出了青蒿素的前体青蒿酸，后将该专利转让给了赛诺菲。随后， Amyris 又利用酵母细胞合成了一个平台分子—法尼烯，并将重点放在了生物燃料上。同时，Amyris 还通过法尼烯与化妆品、润滑油、香精香料类公司展开合作。 2010 年，Amyris 在纳斯达克上市，创始人在上市路演中宣称到 2012 年将生产 4000-5000 万升法尼烯，5 个月内 Amyris 股价翻了一倍。但是法尼烯的生产在放大过程中遇到了问题，产量严重不足。除此之外，2011年美国开始了页岩油革命，石油价格稳步下滑，2011 年美国汽油价波动范围在 3.1-4.0 美元/加仑，约合 0.82- 1.06 美元/升，而 Amyris 的生物燃料价格高达 7.7 美元/升。2012 年，Amyris 宣布未能达到产量目标，并亏损严重，股价在 1 年跌去了 94%。

随后，Amyris 将法尼烯的下游产品线从低利润的大宗商品转向了高利润的高附加值产品，最成功的产品是角鲨烷。角鲨烷是从深海鲨鱼肝脏中提取的角鲨烯经氢化制得一种烃类油脂，在皮肤护理和头发护理中表现优异，还可以用于 RNA 疫苗佐剂。每三条鲨鱼才能提取出 1kg 角鲨烷，而 Amyris 利用 10 平方米甘蔗就可以生产出1kg角鲨烷。Amyris基于其生产的角鲨烷开发了Biossance、Pipette等多个护肤、护理品牌，还与雅诗兰黛、资生堂等国际知名护肤品牌展开合作。 Amyris 目前的商业模式可以总结为利用自己的“Lab-to-Market”合成生物学研发平台开发 B2C 的消费品牌和进行 B2B 的销售和合作。从 2016 年开始，Amyris 已经逐步在化妆品、个人护理、香精香水、食品添加剂等领域推出了自己的品牌，还利用自己的产品和合成生物学技术平台与多个国际知名公司在化妆品、个人护理、香精香水、食品添加剂、医疗健康、化工、能源等领域展开了合作。

2018 年 Amyris 主营业务收入为 0.54 亿美元，2021 年为 1.88 亿美元，2018-2021 年 CAGR 51.56%，预计 2022 年主营业务收入可达 3.6 亿美元，但是目前 Amyris 仍未实现盈利。2021 年主营业务收入中 49%来源于 B2C 业务，51%来源于 B2B 业务。B2C业务中，又以护肤和个护领域对收入贡献最大，在B2C收入中的占比从 2019Q1 的 19%增长到 2022Q1 的 60%。 B2C 业务近几年增长速度很快，带动业绩快速增长，预计 2022 年 B2C 业务收入和 B2B 业务收入将分别实现 150%和 40%的增长。

4.2 Ginkgo Bioworks，利用平台优势提供菌株研发服务，新冠检测带来额外业绩增量

Ginkgo Bioworks 成立于 2008 年，于 2021 年 9 月通过 SPAC 方式正式于纽交所上市。Gingko Bioworks 依靠其合成生物学研发平台，能够高通量开发和评估微生物菌株，为客户提供基于微生物菌株的解决方案。蝎子资本于 2021 年 10 月 6 日发布做空报告认为 Ginkgo 收入关联方占比过重，目前 Ginkgo 股价较上市时下跌超过 75%。

Ginkgo Bioworks 为客户提供研发服务时，主要通过两种方式获得回报。一种方式是直接收取研发费用，另一种方式是进行研发合作，获取利润分成、里程碑费用或股权等长期回报。

得益于公司的病原体快速检测能力，新冠疫情以来，公司开展了大量新冠检测工作。2020 年，公司总营收 0.77 亿美元，其中新冠检测 0.17 亿美元，生物制造厂 0.59 亿美元；2021 年，公司总营收 3.14 亿美元，同比增长 309%，其中新冠检测 2.01亿美元，生物制造厂 1.13亿美元。2021年生物制造厂业务收入同比增长 91%，其中关联方收入占比从 2020 年的 71.7%下降到 2021 年的 41.6%。

4.3 Zymergen，Hyaline 选品失败遭遇滑铁卢，平台竞争力仍存

Zymergen 成立于 2013 年，于 2021 年 4 月在纳斯达克上市。其核心竞争力是其研发平台，该平台的关键组成部分整合了分子生物学、化学、材料科学、自动化系统、软件、数据库、AI 学习算法，从而可短时间内构造出大量不同基因型的菌株。 Zymergen 最初的主推产品是可用于柔性屏制造的自研产品——Hyaline(聚酰亚胺薄膜)，适合用于折叠屏手机。但是 Hyaline 在规模化生产中遇到了问题，产量远不及预期，同时折叠屏手机并未收到消费者青睐。2021年 8月 4日，Zymergen宣布产品失败，股价当天下跌 70%。目前 Zymergen 股价已经较上市时跌去 95%。

在实际开发产品的过程中，平台的三个组成部分可以全部应用，也可以进行部分应用。比如 Hyaline 的开发就是从分子设计开始的；而如果已经确定分子结构，需要利用合成生物学方法进行生产，可以直接从微生物构建阶段开始。但是 Zymergen 目前还没有建立自己的工厂，产品的生产主要是通过 CMO 方式进行。 Zymergen 还没有成功商业化的产品，营业收入主要来源于研发服务和合作，获取回报的方式包括直接获取研发收入、获得里程碑收入、收入分成，但是近三年每年也仅有 1500 万美元左右的收入。公司目前布局的三个方向分别是生物基产品制造、药物发现和自动化平台。

药物发现方面，Zymergen 利用其宏基因组数据库和机器学习系统快速搜寻和验证可能的药物和靶点，目前聚焦于肿瘤药。自动化平台方面，Zymergen 搭建了自动化实验室硬件和软件系统，并申请了相关专利，可以协助客户进行自动化实验室的搭建。

4.4 美国自动化平台方面先发优势显著，中国发酵产业优势带来规模化生产优势

目前，美国几家上市的合成生物学平台型公司股价表现都欠佳，各自在经营过程中遇到了选品失败、规模化生产失败、商业模式受到质疑等不同的问题，但是他们在成立之初就建立了自己的研发平台，依靠自动化实验平台、数据库等形成了一定的技术优势。例如，Ginkgo Bioworks 依靠其自动化平台基因检测的速度和成本优势在新冠流行以来承接了大量的新冠核酸检测工作；Zymergen 也充分利用其自动化实验平台、数据库方面的优势，在 Hyaline 宣布失败后推出了药物发现和自动化平台方面的业务。国内企业目前在研发平台方面缺乏竞争力，但是中国发酵产业的优势为国内企业进行规模化生产提供了较好的平台。

4.4.1 中国论文发表数量明显低于美国，但是增长速度更快快

美国是全世界合成生物学领域论文数量发表最多的国家，与其他国家有较大差距。从 2015 年至 2020 年，我国合成生物学领域论文发表量仅为美国的一半左右。但是我国论文发表量增长迅速，CAGR 17.56%，美国仅为不到 3%。

4.4.2 自动化平台方面，美国有较大先发优势

美国在自动化合成生物研究方面具有先发优势，伊利诺伊大学香槟分校获得美国政府部门超过 2 亿美元支持，建成全球首个自动合成生物功能岛，并将该平台与 AI 相结合进行番茄红素的合成生物学生产，验证了 AI 在合成生物学研发过程中的有效性。除此之外，Ginkgo Bioworks 和 Zymergen 两家公司都自主搭建了自动化的合成生物学研发平台，并依靠平台具有了较高的技术壁垒。自动化平台能够以节省研发时间、通过高通量来降低研发成本，还可以同时收集海量的研发数据进行机器学习，无论是在 AI 技术研发还是日后 AI 技术与实验平台的对接方面都有极大的优势。而国内目前无论是高校还是企业，都没有足够成熟的自动化平台。生物实验的自动化设备、机器人集成等核心技术由 Thermo、Beckman 等国外公司掌控。由深圳先进技术研究院牵头建设的“合成生物研究重大科技基础设施”正在建设当中，预计将于 2023 年开展试运营和验收工作，这是我国首个整合软件控制、硬件设备和合成生物学应用的大型规模化合成生物制造系统。

4.4.3 中国发酵产业更强，规模化生产优势明显

20 世纪 60 年代后，我国新型发酵工业从无到有、从小到大，以谷氨酸钠为代表的氨基酸工业、以柠檬酸为代表的有机酸工业、以淀粉酶为代表的酶制剂工业等，加上淀粉糖工业和酵母工业，形成了我国相当规模的发酵工业体系。20 世纪 90 年代，我国玉米深加工行业的工业化、规模化时代到来，发酵行业重心向中西部地区转移，向着原料、能源和劳动力优势地区聚集。 “十一五”末，发酵工业主要行业产品总产量约 1800 万吨，工业总产值达 2000 亿元以上，出口总量约达 264 万吨，出口总额达 28 亿美元。

在发酵生产端，中国是发酵大国，发酵规模已占全球发酵规模的 60-70%。合成生物学放大过程就是生物发酵的放大过程，中国依靠其发酵产业的优势在人员、技术、基础设施等方面都有较丰富经验，在合成生物学规划化生产过程中有比较明确的优势。

五、百花齐放，国内医药公司广泛布局合成生物学业务

5.1 凯赛生物，长链二元酸主要供应商，利用合成生物学方法生产戊二胺打开生物基聚酰胺市场

凯赛生物是一家以合成生物学等学科为基础，利用生物制造技术，从事新型生物基材料的研发、生产及销售的企业。公司的主要产品包括生物基长链二元酸、生物基戊二胺以及生物基聚酰胺。生物基长链二元酸主要用于润滑油、热熔胶、增塑剂、涂料、香料等领域，也用于合成高性能的长链聚酰胺。生物基戊二胺可以作为己二胺的替代品，合成聚酰胺，还有少量销售用于环氧固化剂、异氰酸酯等。凯赛使用生物基戊二胺与外购的己二酸或是自产的生物基长链二元酸合成生物基聚酰胺。聚酰胺也就是尼龙，广泛应用于纺织领域及工程材料领域。

长链二元酸通常是指碳链上含有十个及以上碳原子的脂肪族二元羧酸，其结构通式为：HOOC-（CH2）n-COOH（n=10～18），缩写形式为：DC10～DC18。目前凯赛生物长链二元酸年产能 7.5 万吨，还有年产能 4 万吨的癸二酸在建，预计 2022 年上半年投产。长链二元酸传统上以化学法生产为主，在凯赛长链二元酸生产之前，全球长链二元酸市场主要包含化学法生产的 DC12（月桂二酸），产能约 2 万吨/年，主要生产厂家为杜邦，后转给英威达。在近年的市场竞争中，以英威达为代表的传统化学法长链二元酸逐步退出市场。凯赛是目前世界上长链二元酸产品最主要的供应商，国内市占率 95%，包含癸二酸在内的长链二元酸产能全球市占率 50%、不包括癸二酸的长链二元酸全球市占率达 80%，主要客户包括杜邦、艾曼斯、赢创、诺和诺德等全球著名化工、医药企业。

戊二胺是重要的碳五平台化合物，凯赛年产能 5 万吨的项目已于 2021 年中期投产，作为公司生物基聚酰胺生产单体，部分提供给下游客户进行应用开发。聚酰胺品类众多，根据单元链节所含碳原子数量分类可分为聚酰胺 6、聚酰胺 66、聚酰胺610、聚酰胺11、聚酰胺12等。其中聚酰胺66和聚酰胺6应用最为广泛，二者合计占比接近 90%。聚酰胺 66 由己二酸与己二胺通过缩聚反应合成，用己二腈为原料生产己二胺的技术比较成熟，而我国己二腈工业化生产尚处于起步阶段，制约了我国己二胺及聚酰胺 66 的生产。而公司生物基戊二胺产品的规模化生产有望解决国内聚酰胺 66 核心原材料依赖进口的瓶颈难题。 2012-2020年，中国聚酰胺消费量逐渐增长，从 2012年的 245万吨增长到 2022年的 489 万吨，CAGR 9.02%；聚酰胺产量也保持逐渐增长的态势，从 2012 年的 168 万吨增长到 2022 年的 416 万吨，CAGR 12.0%。国内聚酰胺产量的增长速度高于消费量，对于进口的需求正在逐渐降低。

技术方面，凯赛针对合成生物学产品生产及商业化过程中的四个关键步骤进行布局。目前凯赛在菌株构建方面可以高效地进行菌株筛选，并拥有了高效生产长链二元酸、戊二胺的菌株储备；在发酵方面，可以利用在线传感器技术采集生物代谢过程各种生理参数，改善发酵参数，提高发酵水平；在产物分离方面，凯赛也构建了相关的分离纯化技术；在应用开发方面，凯赛构建了相关的聚合工艺及下游应用开发技术，针对市场需求研究产品改性方法。通过这些技术布局，凯赛生物可以对产品从研发到商业化的过程进行不断优化。生物法癸二酸的投产以及生物基聚酰胺产能的扩大和市场拓展会为公司带来比较确定的业绩增长。生物法癸二酸方面，凯赛生物法癸二酸的生产工艺可以大大降低生产成本、提高产品纯度，全球癸二酸市场需求量约为 11 万吨/年，凯赛 4 万吨每年的癸二酸项目即将投产试车，预计在 2023 年为公司带来比较确定的利润。生物基聚酰胺方面，公司已经建成了年产能 10 万吨的生产线，2021 年产量为 1.68 万吨，销量为 0.74 万吨，毛利率 3.42%，为公司带来 1.53 亿元的营业收入。凯赛生物的生物基聚酰胺已经开发了 300 多家客户，随着生物基聚酰胺产能的进一步释放，毛利率提升，会带来收入和利润的同步提升。

5.2 华恒生物，氨基酸领域生物合成领先者，产能释放+L-缬氨酸产业化打开成长空间

华恒生物成立于 2005 年，是一家以合成生物技术为核心，主要从事氨基酸及其衍生物产品研发、生产、销售的高新技术企业，主要产品包括丙氨酸系列产品（L-丙氨酸、DL-丙氨酸、β-丙氨酸）、D-泛酸钙和 α-熊果苷等，可广泛应用于日化、医药及保健品、食品添加剂、饲料等众多领域。经过多年的创新发展，公司已经成为全球领先的通过生物制造方式规模化生产小品种氨基酸产品的企业之一，丙氨酸系列产品生产规模位居国际前列。

丙氨酸广泛应用在日化、医药及保健品、食品添加剂、饲料等众多领域，近年来市场需求保持着快速增长。根据中国生物发酵产业协会数据显示，2019 年丙氨酸系列产品全球需求量约 5 万吨， 2016 年至 2019 年间，丙氨酸全球需求量年复合增长率约 14%，预计未来市场仍将会以约 12%的年复合增长率快速增长，到 2023 年全球市场需求可达 8.1 万吨。日化领域是 L-丙氨酸最主要的应用领域， 2019 年度日化领域的需求量占 L-丙氨酸总需求量约 55%。由于受到 MGDA 市场快速发展的推动，在日化领域中，丙氨酸市场需求量保持快速增长。公司的丙氨酸产品生产规模位居国际前列，已成为全球范围内规模最大的丙氨酸系列产品生产企业之一，2019 年公司丙氨酸的产能和销量分别为 2.65 和 2.38 万吨，市场占有率50%左右。华恒的发酵法L-丙氨酸与酶法相比成本大幅降低了约 50%。

根据中国发酵产业协会数据显示，近年来全球缬氨酸市场规模保持着迅猛增长态势，全球需求量从 2016 年的 0.73 万吨增长到 2019 年的 3.25 万吨，年复合增长率高达 65%，预计 2020 年至 2023 年，全球缬氨酸市场将以约 24%的年复合增长率保持增长态势。其中，饲料行业是缬氨酸产品的主要下游应用领域。未来，随着饲料行业市场总体规模的不断增长，缬氨酸在禽畜饲料中的用量将进一步扩大。施水平，具有较强的技术优势。目前公司采用全程厌氧发酵工艺，发酵转化率不低于 50%，整体发酵周期控制在 48 小时左右，缬氨酸产品在纯度、比旋光度、色度及颗粒分布等多项指标方面均表现优异，处于行业内优势地位。

近年来，随着丙氨酸系列产品下游市场不断拓展，公司积极开发 D-泛酸钙、α-熊果苷等新产品丰富产品线以及不断扩大生产规模，2015-2021 年公司营业收入和归母净利润规模持续增长。2021年公司营业收入和归母净利润分别为9.54和1.68 亿元，同比分别增加 96%和 39%，主要原因系公司缬氨酸及丙氨酸产品产销量增加所致。截至 2019 年，公司丙氨酸类产品产能为 2.65 万吨，公司募投项目“交替年产 2.5 万吨丙氨酸、缬氨酸项目”和“发酵法丙氨酸 5000 吨 /年技改扩产项目随着完工进度将逐步释放产能，计划于 2023 年达产，将新增丙氨酸产品产能 2 万吨。由此计算，到 2023 年，公司丙氨酸产品产能将达到 4.75 万吨 /年。未来在下游市场迅猛发展的驱动下，丙氨酸市场仍将保持快速增长；随着公司募投项目投产，公司丙氨酸产品的产能也将进一步释放，从而驱动公司业绩快速增长。另外，随着公司 L -缬氨酸的产能不断释放、销售渠道进一步拓展，也有望给公司的业绩带来快速提升。

5.3 华熙生物，布局合成生物学技术平台，微生物发酵法生产透明质酸打通全产业链

华熙生物是国内最早实现微生物发酵法生产透明质酸的企业之一，改变了我国以动物组织提取法生产透明质酸且主要依靠进口的落后局面。通过菌种诱变和高通量筛选、发酵代谢流调控、多尺度过程优化、动态补料控制等技术，极大提升了透明质酸的生产规模和质量，显著降低了生产成本，推动了透明质酸在各个领域的应用。同时，华熙生物发力合成生物学技术布局，“山东省生物活性物合成生物学重点实验室（筹）”于 2021年 12月获得山东省科技厅的认定。此外，结合企业自身优势而打造的“合成生物技术国际创新产业基地”已落户北京大兴生物医药基地并即将投入使用。相关技术人员团队和技术平台也已搭建完成，并积极与多家科研院校展开合作，进行合成生物学领域的技术研发。

透明质酸是存在于人体和动物组织中的一种天然直链多糖，作为细胞外基质的主要成分，人体内主要分布于眼玻璃体、关节、脐带、皮肤等部位，发挥重要生理功能。透明质酸具有良好的保水性、润滑性、黏弹性、生物降解性及生物相容性等理化性能和生物功能，在医疗、化妆品及功能性食品领域中应用十分广泛。 20 世纪 70 年代，研究者开发了一种从鸡冠和人脐带中分离纯化透明质酸的工艺，但产量较低，难以满足不断扩展的终端应用市场。20 世纪 80 年代，日本首次报道使用链球菌发酵法生产透明质酸。同时，国内科研机构开始研究从人脐带、公鸡冠、动物眼玻璃体中提取透明质酸的工艺。 20 世纪末，链球菌发酵法成为透明质酸生产的主流方法。因为发酵技术的引入，透明质酸的生产规模得以迅速扩大，质量显著提高，生产成本显著降低。

2021 年，华熙生物原料业务、医疗终端、功能性护肤品分别实现 9.05 亿元、7.00 亿元、33.19 亿元的营业收入，2016-2021 年原料业务、医疗终端、功能性护肤品 CAGR 分别为 14.59%、29.66%、120.28%，功能性护肤品带来的营收增长最快。华熙生物利用合成生物法在实验室中生产透明质酸的提取率高达 74g/L，远高于微生物发酵法的 16-17g/L，若华熙此项技术顺利大规模量产，则透明质酸的生产成本将大大降低。合成生物学在化妆品原料生产方面更为安全、绿色、环保，并大幅度降低生产成本。政策端帮助国家实现碳中和发展目标的同时可以通过碳交易降低生产成本；消费者端可以满足规模日益扩大的纯净美妆需求；资本市场端可以提高化妆品企业 ESG 评分，进而获得更多资本尤其是外资的青睐。

5.4 巨子生物，胶原蛋白护肤的领航者

巨子生物成立于 2000 年，专注于重组胶原蛋白及其他生物活性成分的研发，并构建了专利壁垒，产品化商业化进程也取得顺利推进，已在港交所递交了招股书，拟在港股主板挂牌上市。公司目前产品包括基于重组胶原蛋白创立的护肤、医用敷料品牌以及基于稀有人参皂苷的护肤和食品品牌。巨子生物是中国 2021 年第二大的专业皮肤护理产品公司，以及最大的胶原蛋白专业皮肤护理产品，旗下品牌可丽金和可复美分别是皮肤护理产品第三和第四畅销品牌。巨子生物还是中国 2021 年第二大基于稀有人参皂苷技术的功能性食品销售公司，拥有 24.0%的市场份额。胶原蛋白又称胶原，是由动物细胞合成的一种生物大分子蛋白质，广泛存在于动物体内，含量丰富，种类繁多，对细胞、组织乃至器官行使正常功能以及损伤修复都有重大影响。作为人体中含量最多的蛋白质，胶原蛋白是一种护肤及皮肤护理产品的理想成分，可以用于功效性护肤品、医用敷料、一般护肤品以及肌肤焕活应用，由于胶原蛋白具有止血和细胞再生作用，也是医疗健康产品的理想生物医用材料，例如植入型医疗器械。

按零售额统计，中国重组胶原蛋白产品的市场规模从 2017 年的人民币 15 亿元增至 2021 年的人民币 108 亿元，CAGR 63.0%，并预计在 2027 年达到 1083 亿元，渗透率从 2017 年的 15.9%增至 2021 年的 37.7%，并预计在 2027 年达到 62.3%。从市场终端应用来看，按零售额统计，重组胶原蛋白在功能性护肤品、医用敷料、肌肤焕活领域规模最大，在 2021 年分别为 46、48、4 亿元，预计到 2027 年分别达到 645、255、121 亿元。

2019-2021年，巨子生物营业收入从9.57亿元增长到15.55亿元，CAGR 27.47%；扣非归母净利润从 5.47 亿元增长到 7.93 亿元，CAGR 20.4%。在主要品牌中，可复美和可丽金带来的收入最多，2021 年可复美销售收入 8.98 亿元，可丽金销售收入 5.30 亿元，两者共占公司总营收的 90%以上。

基于核心专有技术，公司目前拥有 85 款在研管线，其中功能性护肤品在研 53 种，两个关键产品可复美 Human-like® 重组胶原蛋白修护精华和可丽金 Human-like® 重组胶原蛋白霜将于 2022 年下半年推出；医用敷料在研 16 种，两个关键产品是医用创面修复凝胶和重组胶原蛋白无菌敷料分别预计于 2022 年和 2023 年获得医疗器械注册证；肌肤焕活产品领域有 4 种产品，预计于 2023 年以后陆续获批；生物医用材料中骨修复材料目前处于临床试验阶段，预计 2023 年完成临床试验提交产品注册申请，可吸收生物膜处于临床前产品开发阶段，预计于 2023 年开展临床试验；目前还有 7 种功能性食品及特殊医学用途配方食品以及 3 种特殊医学用途配方食品在研。随着胶原蛋白市场规模的不断扩大、公司已有品牌销售量的不断增加，以及公司重磅在研产品的不断推出，公司未来收入将稳步提升。

5.5 弈柯莱，有望成为国内首家上市的平台型公司

弈柯莱成立于 2015 年，是一家以合成生物学技术为核心，从事生物合成技术和工艺研发，并致力于将其应用于规模化生产的合成生物学平台型企业。公司通过其合成生物学平台布局生物医药、绿色农业以及营养健康领域，并从 2020 年开始，与行业内知名企业展开商业化合作，加速产品产业化进程，目前已与七洲化工、金禾实业、蒙牛展开了绿色农业与营养领域的商业化合作。

作为一家平台型公司，在合成生物学关键技术层面均建有相应的研发平台，具备自主创新能力。弈柯莱在生物体系的设计方面和产业化生产能力方面都进行了布局，公司还拥有酶、基因元件以及底盘细胞等丰富的生物资源储备。

除生物体系设计能力外，公司还拥有酶、基因元件以及底盘细胞等丰富的生物资源储备，建立了相应的生物资源库。通过将生物体系设计能力与丰富的资源库储备相结合，公司能够实现酶、合成途径和微生物底盘细胞的最佳匹配从而获得高性能的酶突变体与微生物细胞工厂。

由于发展时间较短以及对产业化生产设备和工艺的要求较高，目前国际上掌握合成生物学技术产业化生产能力的企业数量较少。而弈柯莱拥有台州和重庆（在建）两处生产基地，并配有“发酵工程”、“生物反应工程”、“分离工程”和“物质合成” 共 4 个产业化技术创新平台。弈柯莱主要通过产品销售、技术授权及转让等方式实现自主研发成果的产业化及商业化转换。公司与行业内知名企业以合资公司形式进行深度绑定，通过收取技术转让费、向合资公司销售产品、持有合资公司股权获得投资收益。弈柯莱目前产品主要布局在医药、农业和营养领域，共有已量产产品 9 个，还有 8 个产品即将量产。

整体来看，公司各业务板块营业收入目前都处于快速增长阶段。其中生物医药项目占比最大，尤其是西他列汀中间体和度鲁特韦中间体，两者收入占总收入的 60%以上。但是随着绿色农业、营养健康产品的推出和放量，这两个领域产品的收入近两年来也在快速增长。绿色农业由 2019 年的 1336 万元增长到 2021 年的 4383 万元，营养健康由 2019 年的 17 万元增长到 2021 年的 5152 万元。技术服务与专利授权也在 2021 年获得了 1517 万元的营收。

5.6 国内医药公司广泛布局合成生物学业务

多家医药、食品、化工领域的上市公司也与相关研究单位展开合作搭建或自主搭建了合成生物学技术平台，展开相关项目的研发。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）

精选报告来源：【未来智库】。未来智库 - 官方网站

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