微生物与制药的关系(制药圈25年，我的所感所悟)

Posted 2023-05-26

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微生物与制药的关系(制药圈25年，我的所感所悟)

作者：阿郎 来自：蒲公英（ouryao.com）

弹指一挥间，自已在药品行业也“浸染”了整整25年，一直也和生物制药有着千丝万缕、扯不断的渊缘。初高中时生物课就学得还不错，所幸大学学的专业是微生物制药，九几年学生物还是非常热门，那时候老师们会告诉你“二十一世纪是生物的世纪”，你的脑海中总会闪现一幅就业好、有职业前景的画面，大学毕业课题我做得是超氧化物歧化酶发酵表达和分离纯化的生物药课题，毕业后的工作也和生物制药结下了不解之缘。

刚毕业时，自已第一份工作就是进入到某一药物研究所，跟着转让项目的指导老师做生物药重组链激酶的细胞表达和纯化。因为项目是转让过来的，要在山西某大学生物研究院进行小试和工艺放大。当时还在实习中，虽然工作单位在厦门，因为这个项目在山西太原呆了有半年左右，记忆中一直在“看罐”中渡过。做为一个地道的南方人，怎么也吃不惯那边的面食。工作虽然有些单调和枯燥，但也更多了解了当地的风土人情，偶而下罐后还有不多的空闲时间去了有上千年历史的晋祠、智慧化身灵殊菩萨所在的五台山、军阀阎锡山故居等，了解了山西人“丢枪不丢醋”对醋的那份热爱。当时也是第一次接触到厚厚的新药申报材料，很是兴奋可以学到东西，也为日后自已写研发申报材料打下了点底子。后面因为连续做了多批中试表达量都达不到申报资料中的重现标准，项目没转让成功被叫停。目前从国家局网站能查到的仅批准青岛国大生物10万IU和50万IU重组链激酶注射剂(冻干粉针剂)两个规格，后面还陆续接触到葡激酶、蚓激酶、尿激酶等同一类溶栓药物，均和溶血栓治疗有关。该项目失败给我的启示：一是产品小试到中试放大工艺并没有打通就急着转让，重现不出来就拿不到钱的，任何生物药项目没做到至少中试放大是不算成功的；二是别太相信2000年前的申报材料，特别是创新药，中国当时申报材料真真假假根本分不清楚，只能说当时的研发环境是不好的，2015年“722事件”后中国的药品研发状况发生了根本性的改变，还是得感谢当时毕局长在任时的大刀破斧和改革魄力，让多年后的中国创新药研发的欣欣向荣、甚至能出海获得FDA批准打下了坚实的基础。

在第一家单位工作5年后，因为所在研究所开发更多的是中成药和化学药，自已就跳到了当时在厦门新开办的一家生物制药企业（当年和北京科兴均隶属北大未名），毕竟是自已大学专业对口的生物公司。我在这家单位工作了7年，从项目立项、研发、建车间、注册获批、产业化一路跟过去，是自已在生物药方面积累最多的时期。曾经跟过6个一类新生物制品，最后仅一个1.1类新产品获批上市，有一个产品进入二期临床因副作用过大而项目被迫停掉，还有一个产品和某大学生命科学学院合作走到了获得一期临床批件的阶段，其它项目均在临床前各种因素影响及条件不具备而项目以失败告终，成功率占比不到17%。预示要成就一个创新生物药上市需要经历九死一生，也有可能所有立项的创新生物药全军覆没。在中国做创新药需要有一种“向死赴生”的勇气，所谓“高投入、高风险、高收益，长周期”三高一长的特点，每5000个化合物才有可能筛选和成就一个最终上市的产品，有网上报导，美国开发一个创新药为3个“10”，“10年，10亿美金，10%成功率”，美国生物创新药甚至平均长达15年（临床前研究5年，临床8年，FDA批准2年），根据项目有所增减。下面选两个代表性项目介绍如下：

先说进入一期临床的项目。这产品是从我国云南、广西等地区现存的一种大型蜘蛛提纯出来的单一成份毒素，用于治疗晚期癌症镇痛，我跟这项目有五年，自己从产品的基础研究后期一直跟到获得国家临床一期批文，见证了一个生物药如何从高校科研院所研究转化到商业化产品的历程。开发这种毒素类药物，启示来源于美国也有同类型的新药齐考诺肽，它是从深海竽螺毒素中提取的一种生物药单体，为钠钙离子通道阻滞剂，不同于吗啡类镇痛作用机理，没有成瘾性。因采毒来自活体蜘蛛尾部的电刺激射毒，就要解决蜘蛛的养殖工作，建立规范的采毒方法。项目合作高校在自己实验室建立了一个模拟天然蜘蛛生存的环境区域，造就一个温湿度适宜、环境和天然条件相似的场所，每天要喂些活的松节虫，松节虫也是靠自己另外养殖，因此需要高技术也需要高投入和运行成本，研究不易。该生物创新药主要活性成分是从一百多个组分中分离纯化出来的，采用了制备型的色谱分离柱，提取纯度可达到98%以上，还进行了氨基酸序列分析、飞行质谱测分子量、液相含量、红外鉴别、银染和拷染的电泳纯度、生物活性测定等质量控制；这项目由生命研究院自行完成了临床前一系列药理毒理的安全性、有效性的动物试验，我记得药品安全性还做过用德国蟑螂的半数致死量的毒性数据。整个生物创新药开发历时17年、几百位博士、硕士、本科生一起参与的，光论文就有六大本、上百篇研究论文的发表，幸运得是，经过那么多人的努力，终于获得了国家局颁发的一期临床批件，也算付出终有所成。这个项目给我的启示是：一是做生物药基础研究的科研机构，特别是高校或科研院所，技术人员一定要耐得住寂寞，几十年如一日地在某一领域攻克科学难题，终会有所成就。敬佩这位生物创新药项目的学术带头人，是某高校副院长兼生命科学学院院长，他经常早上六点钟就第一个到了他的实验室，他的办公室内里塞满了论文和专业书籍，人就坐在书海中间唯一的一张办公桌上进行一天新的思考和设计实验等工作，具有刻苦钻研、朴素认真的科学家素养，他算是中国乃至全球毒素领域和分子生物学方面有所建树的人物。二是生物创新药研发是一项分工合作的宏大工程，不要想着自已可以“包打天下”。这个项目历时时间长，和该高校课题组花了多年时间自已组建GLP实验室和一支不太擅长动物试验的团队有关系，有些研究生报考是分子生物学专业，结果进来后一直到毕业从事得是这个项目的动物试验。我国创新药开发全周期各阶段，国内都有各自擅长的专业、实验条件和优秀的团队，如药学、药理毒理、临床、注册等机构，项目持有人可充分寻找到合适匹配的资源，通过协调协作分工，高效率在尽可能短的时间内把产品推上市。

第二个是成功获批上市的另一生物创新药项目。这产品是从某些鼠类提取出来的一种细胞因子类产品，用于治疗外周神经类疾病。应该算是自己最熟悉、跟进时间最长（先后7年，从研发、注册获批到最终生产上市）、最有收获的一个品种。这种细胞因子可以从蛇毒、牛或羊精液、人体唾液、胎盘等提取得到，而且同一动物的不同组织浓度有所差异，不同动物的组织内浓度差别也很大。考虑到鼠类来源广、繁殖快、周期短、成本低、提取收率高等特点，鼠类虽然全国各地都可以养，但经过基因改造后的品种相对提取收率会更高，受南北方地域、饲料、性别、体重、饲养时间等诸多因素的影响。要采集的鼠类要科学处死，在符合洁净卫生级别的操作台下对采摘部位进行消毒后，用手术器械进行器官采集，贮存到0度的冰水浴中，最后收集固定数量后放置-20度冰箱贮存。从供应商冰冻运输到提取纯化公司，必要的运输验证是要开展的。提取纯化也是在C和D级洁净区内进行提取，因有两步涉及病毒灭活或去除步骤，要分病毒前区和病毒后区的多个纯化区域的设计。不同区域需要使用不同颜色的洁净服，如粗制区需要更红色或粉红色衣服，使用后担心有残留病毒则需要灭活。原材料经过十几步的纯化步骤，最终获得原液。所使用缓冲液都需要打冷到2-8度，避免主药活性损失。生物药很多都是蛋白类或多肽药物，有一级、二级、三级、四级的蛋白空间结构，在不同条件下表现为单链或双链，本身氨基酸序列有非共价键结合也并不稳定，有时有几对二硫键会把链与链之间连接在一起，但也并非牢靠，所以具有生物活性的生物药受温度、PH等条件影响较大，在生产过程中要准确控制，这样的特性有别于小分子化学药物。这个项目给我的启示是：一是每个创新药品种的研发都会碰到这样或那样的技术瓶颈，只要有耐心和决心去攻克，往往在最困难时期都会“柳岸花明又一村”。技术人员一辈子能全方位跟进一个创新生物药的技术问题，特别是这么一个复杂的蛋白因子类物质，也是一种幸运。二是该项目具有扎实的基础研究背景，该蛋白分子曾获得1986年诺贝尔生理学或医学奖，是中国军科院、兰州所、中检院等众多行业内专家共同开发、指导的项目，比如，早期工艺是军科院从国外引进和继续优化，该产品的活性/蛋白双标示是中检院和企业合作的成果。

2009年自已到了现在服务的公司，一干又是13年。期间也接触到不少的生物药，有已经批准上市的助生殖肽类激素产品，有溶栓治疗药尿激酶，有微生态制剂产品，还有受托生产的多个重组类多肽激素产品，还有目前较为热门的预防新冠病毒的重组蛋白类产品。近几年生物制药在中国得到高速发展，有报道，2021年全球首次上市创新药有120个，其中就有36个在中国（包括国外进口到中国），可见中国的首发创新药占比及可及性在持续提高。同样，去年在中国获批的新药是65个，国产生物类新药9个、进口生物类新药是13个，占比34%，完全创新生物药就有6个，生物类新药及创新生物药已经成为我国创新药的主要组成部分。做为生物制药的从业一分子，我对自已所在的行业圈子、经历过的生物项目及身边生物药企业、从事生物行业的同行们，有如下几点不成熟的建议：

一、避免生物创新药研发的泡沫和内卷

中国的生物创新药，研发投入少则3-5亿，多则10-20亿。比如，前几年国内排名前50位的知名药品企业纷纷投入巨资到生物创新药的研发，光PD-1的立项厂家多达100多家，各家不断在细胞表达罐从200升至2万升的规模上比拼成本，还有临床适应症1个至十几个同步开展进行数量和速度上的你争我赶，再加上批准上市后的集采政策，因为同行“内卷”竞争硬是把一个有利润的创新生物药拼成了“白菜价”，没有批准上市的企业后面纷纷也砍掉该项目，造成整个中国在该项目上至少投资上百亿资金而血本无归。建议中国生物药企能在立项上多加调研，别在一个仿创药上或是一个靶点上同质化，另劈溪径开发别人没开发的靶点，不断深耕某一别人少涉足的领域，开发出更多有差异化、满足未能满足临床价值需要的生物创新药。另外，美国1993年-1995年Biotech公司曾经生物创新药临床失败、市值被高估导致后面近10年的股市崩盘，希望中国现在呈上升趋势的生物制药企业不要因为资本和政策的鼓吹加速泡沫的形成，回到上一拨中国上世纪九十年代生物药泡沫过大、热钱烧完而导致后续十几年生物药整个产业的沦陷，繁花落去，一地残叶，最终归于平静。

生物药的圈子相比化学药来说并不大，企业互相的情况也多多少少有所了解，生物方面的专家数量和面孔也是几十年基本相对固定。这样不可避免会有“学术霸权”的做法，比如如果要当选生物方面的院士就需要有生物药行业内四个院士的联名推荐，有些有技术和学术能力的人因为学术分歧被这样制度永远排除在院士侯选人之外，这也是不公平的做法。国内也曾出现为了拿生物创新药课题资金而出现“排排坐，分果果”的状况。又比如现在批准的新冠疫苗，不能因为你在生物疫苗行业内已经几十年占稳位置，就行业内变相“组团”遏制新进入企业开展临床序贯法，“不能只准你大口吃肉，而别人连喝汤的机会都不给”。

二、加强研发到产业化的人才培养、技术转移能力和国际化认证

近十年我国创新药开发飞速发展，资本热捧，呈现一片繁荣景象。生物创新药整体开发成功机率比化学药高，药品毛利总体也高，也是中国最有机会赶超发达国家的唯一类别。欧美规范国家的海归们带着国外最前沿的技术、人才纷纷回国加盟大药企或自行创业，因为创新生物药的抢先上市，造就了信达、百济神州、君实等众多市值特别高的企业。因为对生物药研发人员的高薪酬、股票期权激励、合伙人等高待遇的吸引，研发岗位的招骋曾一度灸手可热，研发在职人员经常通过跳槽就能挣得比前一家企业翻2-3倍的好待遇，如果在研项目并不多，产品还没上市，还在大把地“烧钱”，行业内真有“钱多、事少、离家近”的好研发岗位在等着你。再加上行业创新型企业暴增、资本热钱的不断追加投入，对研发岗位的稀缺导致挖人不断、付出薪金水涨船高，研发岗位可以吸引到行业内最优秀的人才加盟，生物药创新的研发实力和整体水平得到了快速提升和发展。

但是，创新生物药后端，从研发到产业化的人才培养、技术转移能力和国际化认证却是相对薄弱的。因为目前好多生物创新药这几年才刚刚到了收获期，更多的项目则夭折了或还在半路上。而且生物创新药因为需要投入5-20亿的研发资金，为了尽快收回研发成本和获利，走全球注册申报和市场国际化是大势所趋，因此，通过欧美、WHO等国际化GMP认证就显得迫在眉睷。目前创新药在后端有两大弊端：

一是技术转移人才缺乏；二是GMP国际化认证还是经验不足的，企业国际化的魄力不足。现在创新药研发到产业化通道是堵塞的，还没有引起老板们的足够重视，目前还没有钱倾斜、没有人才培养的资源投入等，但这绝对是将来创新药必须要打通的瓶颈。个人有如下两点建议：一是我们行业内的国内做产业化人才，只有从现在开始要不断学习、提高水平，要有国际化视野和融入到国际舞台上去充分竞争，路还很长，还有很事情需要努力做到，而不是固步自封和内卷，技术上不去精益求精，还拿几十年前国内陈旧知识在自娱自乐，那差距就会越拉越大，终究会被淘汰的；

二是要解决创新生物药后端短板，可以让研发人继续做研发，让这些获得生物创新药批文的药企，可以把后端产业化委托给产业化经验丰富的生物药、化药生产企业，通过CMO当持有人获得收益。其实，做研发人员思维和产业化人员的思维有很大的不同，短时间内是很难按GMP的思路去规范生产上市药品的，有时他们看不惯生产人员近乎“僵化”的做法，而这种“灵活、抄捷径”做法往往在注册和GMP符合性检查中不能获得国家GMP检查员的认可。我同时呆过化药和生物药两种企业，行业内两种类型企业在GMP规范上也是有较大区别，生物药企业往往品种少、规模不大、经历的检查也不多，他们GMP经验和规范化比化学药成规模大企业还是有差距的。

三、提高我国生物创新药前端基础研究能力并形成全产业链条的创新产业

和欧美发达国家，特别是与生物创新药最强美国相比，我国的创新能力还远远落后于他们，这是不争的事实。比如，2021年全球首次上市创新药有120个，而美国就有60个占到总数的一半。美国有近200年的创新发展史，美国FDA在鼓励创新和严格监管也是全世界最强的。在制药业内，全球制药巨头药企基本都在欧美发达国家，2000年左右仅美国辉瑞一家企业的销售收入就接近于中国整个制药行业的整年销售收入。在美国，生物创新药因为专利保护和创新药的自主定价，可以得到丰厚的经济回报，一旦专利期一过，仿制药纷纷获批产品将进入白热化的价格竞争，利润也随之断涯式的缩水减少。美国的创新产业已经非常成熟，在整个研发链条上有“小猪-中猪-大猪”的说法，就是规模小、基础研究能力强的科研院校或研究实验室，将自已基础研究成果“小猪”卖给或专利授权给中型的研发公司所有或使用，这个阶段更多是发现新的靶点或开发领域、作用机理或新化合物。中型的研发公司接着把“小猪”培养开发成“中猪”的中间体、成药、原料等。中型研发公司再将成果“中猪”会再次转卖给国外大型药企，让他们开发成制剂药“大猪”上市而获利。这样成熟的研发链条，一是可以实现专业人专注做自已擅长领域内的专业事，各自也能收回投入的成本获得最大的收益，实现创新药良性循环；二是哪一个链条缺失或创新不足，都将影响后端创新药的上市，美国正是有强大的基础研究，才有强大的创新药市场。

而我国大部分已上市或在研的产品仍以跟随式的创新为主，国内生物药企业内卷和同质化竞争激烈。新中国成立时间不到美国的一半，改革开放一直也是先解决生存问题再图创新发展，我国基础研发薄弱，高校和科研院所往往为发表论文而做基础研究，以市场导向的产业链上利润传递和合理分配机制并没有形成，在研究新的靶点或开发领域、作用机理或新化合物上还没有具备相应能力，往往申请的专利也是锁在保险柜内没有得到应有的作用。在生物药研发方面，我国有好多研发耗材、高精尖仪器因为技不如人只能依靠进口，比如，分离纯化的层析系统、层析填料，细胞培养基、一次性包装容器或培养袋，除菌过滤器或除病毒过滤器等，检测仪器有液相色谱、气相色谱、超高相色谱、气质和液质联用色谱等，还有注射器内包材使用的中硼硅玻璃瓶依赖德国进口、胶塞的橡胶原材料或覆膜等均依赖他国进口，这些都是需要我国有强大的基础研究做为支撑才能有所突破，否则永远会被欧美国家掐脖子的。国家现在鼓励国产替代进口值得赞赏，如果一些企业或个人把握住机会，一定会有乐观美好的发展前景。生物创新药只有从基础研究到产业化的每个环节上都要“自强不息”，有技术梯队，并形成机制成熟、完整的全产业链条的创新产业，不在于出一两个创新药的“点”的突破，而是线、面的“群”的全面“开花”，我国生物创新药才有希望和未来。