影响药物从软膏基质中释放的因素(外用糖皮质激素的那些事——国内外市场分析及临床学术推广)

作者: 爱可乐的仓鼠

外用糖皮质激素是皮肤科的基础用药，临床广泛应用于湿疹，神经性皮炎，银屑病等疾病。笔者目前负责丙酸氟替卡松乳膏(下面简称FP)的学术推广，即通过专业化的设计拜访，让医生明确产品在疾病治疗方案中的位置。一年下来，感触很多，今天和大家分享一下心得体会。

进口激素都去哪了

先灵葆雅的糠酸莫米松乳膏(商品名：艾洛松)，和氯雷他定片(商品名：开瑞坦)一起见证了先灵在皮肤领域的辉煌。可惜2009年被默沙东收购以后开始走了下坡路，2014又远嫁拜耳，目前处在不温不火的状态。诺华的卤米松三氯生乳膏(商品名：新适确得)，曾经强效激素的王者，2002年因为进口注册证到期造成全国断货，被香港澳美同年上市的仿制品替代(商品名：澳能)，从此一蹶不振。2014年该产品在中国的销售权被朗生医药收购，和朗生明星产品帕夫林组成了皮肤产品线。葛兰素史克的FP(商品名：克廷肤)，FP2003年在中国上市，2013年因为“GSK事件”的影响，FP疑似被GSK放弃推广，从此销声匿迹。笔者目前查询到2018年1月12日该产品处于进口再注册的状态，可能在不久的将来，我们还会看到它的身影。

看到这些进口产品的现状，不难发现未来外用糖皮质激素是国产药的天下。

目前谁是国内市场的领先者

重庆华邦制药股份有限公司地奈德乳膏(商品名：力言卓)，独家品种，弱效激素，无论是医院还是OTC都保持着高份额和高增长。湖北恒安芙林药业股份有限公司，国产糠酸莫米松乳膏(商品名：芙林)的领先者，市场份额远超其他仿制药企业。香港澳美制药卤米松乳膏(商品名：澳能)，当年捡的大便宜一直保持到今天。

2015年，国内皮肤科用药市场规模201亿，零售终端销售占总体市场的59.1%，其中OTC销售额99亿，RX销售额20亿。虽然OTC销售规模处于绝对优势，但是笔者认为RX处方带动作用绝不能忽视。2015年OTC零售市场上，排名前两位的是地耐德乳膏和卤米松乳膏，笔者列出了OTC销售前五名的数据(见下表)。值得注意的是，芙林(国产糠酸莫米松乳膏)并未进入OTC销售的TOP5，甚至TOP10都没有进入。笔者分析：这和糠酸莫米松乳膏生产厂家众多，规格剂型多样，且绝大多数厂家以OTC销售为主有关，稀释了芙林在OTC市场上的容量。

FP临床学术推广中的问题

1.医生对FP效能认识模糊

效能是指外用糖皮质激素临床疗效的强度。目前国内按照四级分类法分类：即超强效，强效，中效和弱效。在2015年发表的规范外用糖皮质激素类药物专家共识中，FP属于四级分类法里的中效激素(图1)。按照国外七级分类法，FP属于第五级即中弱效激素(图2)。但是GSK在国内的学术推广中，一直把FP按强效激素进行推广。查阅国内FB的相关综述，2005年，北大人民医院张建中教授，华山医院吴文育和傅雯雯老师分别在各自综述性文章里，把FB定义为强效糖皮质激素。那么问题就来了，笔者负责的区域里，在皮肤科医生的心目中，强，中，弱效激素都有自己治疗的疾病和位置，医生对于FP效能认识的模糊给笔者 前期产品的推广造成了很大的困扰。

2.“软性激素”概念的学术推广

软性激素是指激素全身吸收很少或者在皮肤内被吸收后能迅速地被分解代谢为无活性的降级产物，而局部却保留高度的活性，故对HPA轴抑制及其他全身不良反应大为减少，治疗指数大为提高。这个概念来自国外，目前国内上市的软性激素有FP和糠酸莫米松乳膏。

按道理，这是两个产品最大的卖点，特别是在安全性方面。但是笔者在实际推广中，发现很多医生对于这个概念的认知很模糊，笔者看了一下原研品 PPT关于软性激素的推广，似乎在某些方面有所欠缺，笔者会在接下来的模块中进行论述。

FP临床学术推广中的探索

1.明确FB的效能

其实单纯用效能去评价外用糖皮质激素的疗效并不准确。因为评价效能的方法(比如Mckenize血管收缩实验法)还受到药物浓度，制剂基质，皮肤状态等因素的影响。笔者在实际推广中从两个方面阐述FB效能问题，一.用四级分类法和七级分类法的全部内容制作了一份DA，并标注出卤米松，糠酸，地奈德和FB的位置。前三者的效能分级和医生的认知吻合，两大分类法又同时把FB定义为中效激素，希望让医生形成“两种效能分类法都把FB定义为中效激素，并且我熟悉激素的效能分级符合我认知”的潜意识。二.药物的结构决定性质，世界上第一个外用糖皮质激素是氢化可的松。很多糖皮质激素都是对氢化可的松结构的修饰。笔者把四个激素的化学结构放在一起并对主要修饰基团进行说明，从药学角度向医生阐述FB的效能问题。

2.软性激素概念的学术推广。

FB在国内说明书中年龄限制是1岁(含1岁)及以上，美国是3个月(含3个月)及以上，糠酸在国内无明确的年龄限制，美国是2岁(含2岁)及以上。

在原研品的PPT中也提到了这一点并且强调了FB对HPA抑制轻微的特点。笔者的思路有所不同：首先笔者在说明书上进行了深度挖掘，探索FDA对于两者激素年龄限制的依据是什么。结果发现在FDA荟萃的儿童使用文献中，FB HPA轴的抑制率4.65% ，糠酸HPA轴的抑制率16%，而我国医生公认安全性高，儿童可以使用的地奈德HPA轴的抑制率是4%。我把以上数据汇总出来，向医生阐述FB良好的安全性，但是我只推“安全性”概念。因为近些年，谈“激素色变”让很多皮肤科患者特别是患儿的家长对激素极度排斥，并且目前医生对儿童使用激素慎之又慎，即使使用了，用量和使用时间上都有严格的限制，发生HPA轴抑制的可能性非常低。据笔者观察，大多数HPA轴抑制的患者来自口服或吸入激素的使用(比如肾病综合症)，在加上这些年非激素抗炎药的发展(比如：他克莫司软膏)给医生在特殊患者的治疗上增加了很多新的选择。所以笔者只要深度挖掘这个概念，

不强求HPA轴抑制低和儿童患者的使用问题。其实，对于外用糖皮质激素的使用，医生非常关注激素对于“皮肤萎缩(变薄)”的影响。在原研品的PPT中，用两篇外文文献进行了说明，其中FB皮肤变薄约3%，丁酸氢化可的松(国内商品名：尤卓尔)皮肤变薄约15%-16%，笔者查阅了两篇文献，发现两篇文章虽然时间跨度比较大(15年)，但是用的试验方法是一样的，但是笔者的挖掘工作浅尝则止。如何证明FB在皮肤萎缩方面的优势，特别是和目前临床上主流激素如何比较，是证明FB安全性高的重要突破点。

小结

通过FB的临床推广，笔者认为：

1.生产厂家可以寻求皮肤科领域大咖为产品写一篇详实的综述，包括所有主流产品有的内容。 2.如果有机会和成熟产品做随机对照研究，一定要选好研究指标(比如皮肤萎缩方面)。 3.药品的临床推广，不单单是产品本身的推广，还要结合社会，人文，科技发展等因素。