异丁醇指标(合成生物学 – 21世纪的化工与消费品行业)

Posted 2023-05-25

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异丁醇指标(合成生物学 – 21世纪的化工与消费品行业)

如果你有兴趣读一些描绘上个世纪四五十年代化工行业和消费行业开始兴起时的书籍，你会感受到那时候这些学科对人们日常生活的冲击，完全不亚于当代的互联网。

这些学科已经繁荣了近百年之久，新的技术革新正在诞生，这些传统领域也可能会开始被颠覆 – 而这个搅局者，就是合成生物学。

比如，你吃过Impossible Foods或者Beyond Meat（超越肉类公司）的产品吗？合成生物学消费品公司关注产品本身，靠单品就能形成很大的市场，玻尿酸，人造肉，莫过于是。

合成生物学生产手段便是这些公司的壁垒之一，下游渠道的开拓是另一个重要因素。Impossible Foods主要生产“人造肉”，目前已经推出人造肉汉堡和人造猪肉香肠等产品。使人造肉可以还原真肉的味道与口感的关键就在于“豆血红蛋白”，而该蛋白，就是通过合成生物学的方式生产的！

科学家们首先从豆科植物根茎中提取都学红蛋白，然后他们对豆科植物基因进行测序，读取基因组信息，随后他们鉴别生产豆血红蛋白的基因，再次他们将相关基因插入至毕赤酵母基因组中，再然后他们给予底物葡萄糖，优化生产过程，得到粗产物，最后分离纯化得到豆血红蛋白 – 这就是一个完整的合成生物学流程。

合成生物学广义上是指通过构建生物功能元件，装置，和系统，对细胞或生命体进行遗传学设计，改造，使其拥有满足人类需求的生物功能，甚至创造新的生物系统。“建物致知，建物致用”是合成生物学的两大愿景，也就是通过建造生物体系而了解生命，通过创造生物体系来服务人类。

广义上的合成生物学研究可以划分为三个层次：一个是利用一直功能的天然生物模块构建新型的代谢调控网络使其拥有特定的新功能；二是基因组DNA的从头合成以及生命体的重新构建；三是完整的生物系统以及全新的人造生命体的创建。

合成生物学是一门多学科融合的学科，展现出重大的颠覆性。合成生物学是生物学，工程学，物理学，化学，计算机等学科交叉融合的产物，有望形成颠覆性的生物技术创新，为破解人类社会面临的资源与环境不足的重大挑战提供全新的解决方案。

合成生物学的颠覆性表现在一方面打破了非生命化学物质和生命须知之间的界限，自下而上地逐级构筑生命活动；另一方面革新了当前生命科学的研究模式，从读取自然生命信息发展到改写人工生命信息，重塑碳基物质文明。

图1：合成生物学的操作步骤示例。

产业应用中的合成生物学多为狭义概念，即利用可再生的生物质资源为原料生产各种产品。具体而言，合成生物学通过构建高效的细胞工厂，利用淀粉，葡萄糖，纤维素等可再生碳资源甚至二氧化碳为原料生产氨基酸，有机酸，抗生素，维生素，微生物多糖，可再生化学品，精细与医疗化学品等等。我们所更关注的合成生物学产业应用以微生物细胞工厂为核心，建立“原料输入-菌株培育—发酵控制—提取纯化—产品输出”的工艺路线，从而实现利用生物技术生产化学品的技术变革，并持续推进生物制造技术工艺的升级和迭代。

微生物细胞工厂是合成生物学产业应用的核心环节，经历了不同的历史革命。20世纪90年代之前，主要通过非理性诱变及筛选技术获得目标产物高产菌株，以时间/人力换水平。20世纪90年代依赖，代谢工程学科逐步建立，利用重组DNA技术对生物体中已知的代谢途径进行有目的的设计，构建具有特定功能的细胞工厂。但由于微生物代谢网络结构及其调控机制的复杂性，仍然需要耗费大量的时间和精力。当下，全基因组规模定制工程化细胞工厂实现创造性发展，通过将高通量技术在全基因组范围基因型空间的挖掘与改造相结合，有望获得生产效率更高，生产性能更优的下一代微生物细胞工厂。

图2：细胞工厂示例。

基于微生物细胞工厂的高效构建，众多生物基产品已成功实现产业化。理论上，所有的有机化学品都可以通过合成生物制造来生产。目前，包括生物基乙二酸，长链二元酸，乙醇，1,4-丁二醇，异丁醇，1,3-丙二醇，异丁烯，L-丙氨酸，青蒿素等在内的众多合成生物学化学品已经成功实现产业化。随着合成生物学的进一步发展，以及与人工智能，大数据等新技术的融合加深，未来更多的生物基产品有望通过合成生物法生产，从而促进生物经济形成，更好地服务于人类社会的可持续发展。

我们用总结性地语言概括，合成生物学在碳中和和生产成本上的优势将对传统石化领域形成破坏式创新替代，同时创造新的需求。碳中和的战略时间表和生物基因技术的精进（尤其是基因测序成本降低以及分离技术成熟等）使得合成生物学当下处在加速发展阶段。由于合成生物学后端的发酵与分离纯化过程具备很强的制造属性，中国在此领域具备产业优势与成本优势。合成生物学前端为底盘细胞的改造，后端为发酵生产，分离纯化，发酵与分离纯化具备很强的制造属性，尤其是当前的产品结构中，合成生物学大有作为的化工品生产领域，放大生产的稳定性与成本尤为重要。

最后，合成生物学的企业天然具有平台延伸和先发优势，体现为代谢通路的改造设计多种产品和前端菌株设计优化不断迭代。这一点对于求职的同学们来说非常重要。菌株的设计与改造是迭代式创新的过程，比如工程菌株的构建需要经过多步优化，同一通路的产品扩展可以通过进一步改造已经经过改造的菌株来实现，因此合成生物学企业天然具有先发优势，找到一个已经站稳脚跟并有产品或合同输出的企业，未来的发展前景不可限量。

除此之外，我们知道，传统化工行业对固定资产投入有较高要求，大企业通过规模优势可以优化成本，成本优势下会结余更大空间用于环保技改，在环保要求趋严的形势下，规模优势显现得更加明显，由此进入闭环，进一步加强强者恒强。碳中和则进一步加剧了这种趋势。碳排放很大程度上取决于生产过程中化石燃料燃烧产生的排放，具有规模优势的企业通常燃料利用效率更高，会结余更多的碳配额，转化为经济效益。这也是为什么传统化工行业正在积极进入合成生物学，并形成规模优势和碳排成本优势，不断巩固自身地位。

图3：合成生物学的逻辑循环。

合成生物学的演进是一个轮回式的过程，首先用玉米，淀粉，葡萄糖等生物基原料以及秸秆，用来喂养工程细胞。这些工程细胞都是由底盘细胞进行筛选的。底盘细胞改变代谢通路后变成工程细胞（代谢通路：由酶催化形成使用或储存的代谢物或引发另一个代谢途径）来生产所需产品，工程细胞经过发酵（发酵：借助酶的作用使有机底物发生化学分解变化的代谢过程，多指生物体对有机物的某种分解过程）和分离纯化，最终得到所需产品。

这里，底盘细胞通过改造代谢通路变成工程细胞为前端，发酵和分离纯化过程为后端，对应两类不同的企业。对于想要进入这个行业的同学们来说，对这两类不同商业模式的企业进行区分，也是有一定的必要的。

图4：部分合成生物学领域相对知名的企业。

前端公司又叫平台型公司，比如美国的上市公司Zymergen，还有盖茨基金会投资的美国上市公司GinkoBioworks，都属于这个类别。平台型公司注重前端菌株改造，致力于模块化和通用化，重点关注底盘细胞改造的技术储备与能力，以及基因组数据的积累程度，具有较为明显的自我加强反馈链以及网络效应，核心指标是菌株性能。菌株性能是生产率越大越好，维持指数（位置基础代谢所需消耗的基质和氧指标）越小越好，生长率越大越好（缩短生长周期，提高周转率）。

后端公司又叫产品型公司，侧重后端生物生产。前端菌种改造是基础，后端放大生产工艺是保障，两者相辅相成，缺一不可。产品型公司关注两点，一个是发酵工艺，生产规模越大越好（发酵体积每增加10倍，生产成本下降37-60%），体积均匀成本越高越好（大规模发酵罐需要机械搅拌以保证基质，氧，和热量的均匀分布，厌氧发酵方式无需混氧，具备优势），染菌率越低越好。第二个是分离提纯，关注纯化方式和纯化效率。纯化方式不断优化，现在陶瓷膜正被广泛运用。陶瓷膜是一种无极膜，在有机膜不理想的酸碱，溶剂体系，高温环境取得越来越广阔的应用前景。

这两类公司的发展前景如何呢？

从就业角度看，利用规模生产又是对石化产业链进行破坏式创新替代是当务之急且切实可行，因此中短期可能具备规模生产能力的后端产品企业更占发展优势；要想平台不断延伸并创造新的产品需求需要前端菌株的改造能力，因此中长期来看，具备菌株改造优化能力的前端企业更具备平台潜力。