糖尿病是怎样发生的

Posted 2022-12-17 胰岛素

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糖尿病是一复合病因的综合病症，凡是可导致胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的因素均可使具有糖尿病遗传易感性的个体发生糖尿病。因此，自胰岛素在B细胞内合成、分泌，通过血循环转运及作用于靶细胞整个过程中，任何一个环节的异常均可发生糖尿病。现分三方面简述之。
　　（1）胰岛B细胞水平：①胰岛素基因突变。目前应用RFLP和DNA重组技术，发现因胰岛素基因密码质点突变导致的异常胰岛素有两类：A胰岛素结构异常。第11对染色体短臂上胰岛素基因突变，B细胞合成变异胰岛素。变异胰岛素的免疫活性仍属正常，但生物活性很低。正常胰岛素分子与受体结合的部分是胰岛素分子的生物活性区，迄今已报告的异常结构胰岛素有B25苯丙氨酸被亮氨酸取代。B24苯丙氨酸被丝氨酸取代，A3缬氨酸被亮氨酸取代等三种变异胰岛素综合征，均表现为NIDDM。临床特点是高血糖，高胰岛素血症，对外源胰岛素反应正常，胰岛素受体正常，血清中不存在胰岛素抗体及胰岛素受体的抗体。B胰岛素原过多。正常情况下，胰岛B细胞分泌的胰岛素中约含胰岛素原5%。胰岛素基因突变，B细胞合成的胰岛素原中C肽与胰岛素的连接点本来是精氨酸，却被组氨酸取代。胰岛素原经蛋白酶作用时水解不完全，大量的胰岛素原未能转变为胰岛素而进入血液循环。胰岛素原的生物活性只有胰岛素的5%，但在放射免疫反应中与胰岛素有交叉反应，所以测定显示高胰岛素血症。临床表现为糖耐量低减或NIDDM。②胰岛素合成与分泌的异常。胰岛B细胞遭到自身免疫反应或化学物质的破坏，细胞数量减少，合成胰岛素减少或缺如，则出现胰岛素绝对缺乏的IDDM。另外B细胞膜上葡萄糖受体异常，对血糖浓度不敏感；或者合成胰岛素量减少，细胞内储存的胰岛素很少。在摄入葡萄糖以后，胰岛素分泌的高峰后移，不出现早期快速相，因而饭后血糖升高，常表现在NIDDM病人中。
　　（2）血循环中对抗胰岛素的物质增加：血液循环中，对抗胰岛素的物质可分为激素类与非激素类，两类均可对抗胰岛素的作用，使血糖升高。①激素类物质：如胰高血糖素、儿茶酚胺、生长激素、促肾上腺皮质激素、肾上腺皮质激素、促甲状腺素、甲状腺素等，其中某种激素在血液中浓度异常升高，对抗胰岛素的作用，而使血糖升高。②非激素类物质：如胰岛素抗体及胰岛素受体抗体。在黑色棘皮病病人中可发现血清中存在胰岛素受体抗体。受体与其相应的抗体结合后，胰岛素不能与受体结合，胰岛素不能发挥生理作用。黑色棘皮病带有胰岛素受体抗体的病人具有家族性、高血糖及严重的胰岛素抵抗等特点，属于自身免疫性疾病。
　　（3）受体及受体后缺陷：①受体缺陷。A葡萄糖受体：为存在于胰岛细胞膜上接受血糖刺激的受体，是一种肾上腺素受体，当流经胰岛血流中的葡萄糖浓度变化，刺激葡萄糖受体通过cAMP并在Ca2+作用下引起胰岛素的释放，NIDDM病人存在对血糖反应异常，胰岛素分泌减低。这种胰岛素分泌改变不是由于B细胞破坏和胰岛素合成障碍，而是由于葡萄糖受体功能异常所致。B胰岛素受体：胰岛素在细胞水平发挥生理作用，必须和靶细胞（如肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞、血细胞、肺脏和肾脏细胞等）表面的胰岛素受体结合。在与受体结合后胰岛素才能影响细胞内物质的合成与代谢。靶细胞膜上的胰岛素受体是一种糖蛋白。每个受体由α、β各两个亚单位组成，亚单位之间有二硫键相连。α亚单位穿透细胞膜，部分暴露在细胞膜表面，具有胰岛素结合位点。β亚单位由细胞膜向胞浆内延伸，是胰岛素引发细胞膜及细胞内效应的功能单位。细胞膜上的受体数量处于一个合成与降解的动态平衡中。受体结合胰岛素具有高度特异性及高度的亲和力。NIDDM病人及肥胖者，细胞膜上胰岛素受体数量减少，亲和力降低，使胰岛素不能发挥正常的生理作用。受体数量与血浆胰岛素水平相关，当血浆胰岛素水平过高时，受体数量就减少，这种自身调节现象称为降调节。C胰岛素受体变异：胰岛素受体的控制基因在第19对染色体上，若该基因发生突变，则出现变异胰岛素受体，胰岛素不能与变异受体结合而临床表现为胰岛素抵抗。②受体后缺陷。胰岛素分子一旦与受体结合，立即激活受体β亚单位中的酪氨酸激酶，使受体磷酸化。受体磷酸化不仅改变细胞膜的通透性，使葡萄糖、氨基酸等进入细胞，而且使细胞内产生介体，介体的作用在于调节细胞内多种酶系统的活性，从而控制糖、蛋白质、核糖核酸、脱氧核糖核酸及脂肪等合成与代谢。NIDDM病人的受体缺陷可能有受体磷酸化作用异常，介体的异常，糖代谢有关的酶的缺陷等。受体后缺陷的存在，即使高浓度的胰岛素也不能产生正常的生物效应。靶细胞受体及受体后缺陷，造成胰岛素抵抗，代偿性的高胰岛素血症；血液胰岛素浓度升高，通过降调节使受体数量减少，胰岛素抵抗更趋严重；B细胞日渐衰竭，血浆胰岛素水平下降。胰岛素抵抗在NIDDM的发病机制中占有显要地位。