氨基甙类抗生素致病因素是什么?

Posted 2022-11-28 药物

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氨基甙类抗生素均有不同程度的耳毒性作用，其毒性作用有的偏向于损害耳蜗，有的则偏重于损害前庭。这些药物主要包括硫酸链霉素、双氢链霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素等。其中毒机制尚未完全清楚，可能与下列因素有关：

　　（1）进入内耳途径药物口服或注射后，都可通过血行进入内耳淋巴液，或经螺旋韧带血管分泌至外淋巴液。如经椎管给药，则可直接经脑脊液进入外淋巴液内。如单纯中耳局部用药，还可经圆窗或环韧带进入外淋巴液，由前庭阶累及柯替器。如孕妇用链霉素或奎宁等药物，则可直接经胎盘血管损害胎儿耳蜗器官。

　　（2）破坏内耳血迷路屏障耳毒药物可抑制ATP酶的活化，使内外淋巴液中K+、Na+倒置，引起膜通透性改变和多种水解酶释放，最终使毛细胞萎缩变性。由于血管纹中毒，分泌内淋巴液的功能丧失，无法稀释和排除已进入淋巴液的毒物，故可加重耳性中毒。

　　（3）破坏毛细胞新陈代谢毒物使细胞膜脂蛋白变性，听毛融合、扭曲，并破坏核糖体，使蛋白质无法合成。据Jarlstedt动物试验，给蜥蜴注射庆大霉素，3天后蜥蜴耳蜗毛细胞RNA含量下降30%，可能系抑制RNA合成酶所致。

　　（4）组织病理学改变药物有选择性，首先破坏糖原含量较少的外毛细胞，其后始损害糖原含量多的内毛细胞。常见耳蜗底周的外毛细胞首先被破坏，继而内毛细胞和螺旋节变性。内毛细胞的破坏方向是由蜗尖向蜗底发展，与外毛方向相反。最后内外毛细胞和螺旋器均萎缩变性，仅有5%～10%神经原可以保留。某些药物对内耳组织破坏有倾向性，如双氢链霉素易破坏耳蜗，而硫酸链霉素和庆大霉素等易破坏前庭组织。有些药物对生物酶的抑制作用远远超过对组织结构的损害，有时看不见组织学改变，而其微音电位和耳蜗神经电位已有严重下降，如停用药物，电位能够很快恢复，如大量用药，耳蜗神经核和听中枢都被破坏，则可成为不可逆性病变。

　　（5）药物的个体易感性可能为常染色体遗传，能通过母系遗传给下一代，出现易感性家族。李月明（1981年）曾报告一母系家族，三代17人因注射链霉素致聋。用药量与中毒程度极不相称，1～2g链霉素肌注即可致重度耳聋，更有报告0.5%新霉素滴耳后引起严重耳聋者。此类过敏病人即使及时停药，在一段时间内其耳聋还可继续加重；如为孕妇还可导致胎儿先天性耳聋。临床常用的氨基甙类抗生素耳毒药物如下：

　　①链霉素是国内早期较多见的耳毒抗生素。据北京市某医院调查，门诊所见感音性聋1558例，因链霉素致聋者占11.7%。上海市红十字会调查药物中毒引起聋哑者851例，由链霉素中毒引起者占80%。临床上链霉素中毒分为两型：一种是易感性，用药量小而中毒早且重，及时停药，耳聋仍继续发展，可经数年方致全聋；另一种是累积型，长期用药而累积中毒，一旦停药，部分听力仍可恢复。链霉素耳中毒除个别易感者外，一般中毒与剂量大小和时间长短成正比。在用药方式上，肌肉注射比口服或局部外用中毒来得快且严重。如每日3g用药，不久即出现中毒现象，反之，如按每日24mg/kg给药，则很少发生中毒现象。如系易感者，据报告有用0.1g结合膜下注射即引起耳聋者。临床观察双氢链霉素较硫酸链霉素易产生耳蜗中毒，开始双侧耳鸣，之后转为持续性高音调耳鸣，不少病人还伴有颅鸣。耳聋呈渐进性，常不被病人注意，纯音测听呈下降型曲线，初见8kHz处听力下降，逐渐累及4kHz、2kHz及低频，有明显复聪及音衰减现象，语言辨别力很差，有闻其声而不解其意现象。局部外用药中毒，高低频率均受损害，呈水平型耳聋曲线，类似老年性聋。如注射用药过量，可损害内侧膝状体和听觉中枢而成为全聋。现双氢链霉素已禁用，硫酸链霉素应慎用或少用，或在制剂中加入泛酸或甘草酸，以减轻毒性。

　　②新霉素该药对肾和耳均有明显毒性，化学结构颇似双氢链霉素，具有氨基环醇基，不同之处在于该药含有去氧链霉胺，主要作用于柯替器。中毒早期有食欲低下、口面部麻木，一旦出现耳鸣、耳聋，很快即可发展到全聋。据刘千（1965年）统计症状发生率，耳鸣为85%，耳聋为86%，眩晕及平衡失调45%。因此用药早期即能损害肾脏，导致排尿功能障碍，药物大量蓄积体内，可加重耳中毒。不仅周身用药可中毒，即使局部用药如伤口冲洗、皮肤湿敷、雾化吸入和中耳内滴药，也可中毒致聋。现该药已忌用。

　　③卡那霉素和庆大霉素均为耳毒性药物。前者易损害耳蜗，后者易损害前庭，但毒性均较前述药物轻。在国内自链霉素被忌用之后，此两药是造成中毒性耳聋的主要药品。卡那霉素和庆大霉素耳中毒的发生率，据国内报告分别为45%和10%。特别是基层医院，因其免作皮试，而多被采用。由于卡那霉素在内耳可以蓄积，即使早期停药，数周后仍对内耳继续损害，故中毒性聋较为多见。此二药用量不宜过多和时间过长，局部用药也不容忽视，应定期检查小便、肾功、听力和前庭功能。