枸橼酸西地那非的药理

Posted 2022-11-21 平滑肌

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枸橼酸西地那非的药理

1.药效学

本药为环磷酸鸟苷（cGMP）特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）的选择性抑制药，是治疗ED的口服药物。

正常人阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中体内一氧化氮（NO）的释放。一氧化氮激活阴茎海绵体平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平升高，使得海绵体内平滑肌松弛，海绵窦扩张，血液流入而使阴茎勃起。勃起功能障碍的患者主要是缘于阴茎海绵体平滑肌松弛障碍。本药对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内的PDE5对cGMP的分解，从而增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部一氧化氮释放时，西地那非抑制PDE5，可增加海绵体内cGMP水平，松弛海绵体平滑肌，血液流入海绵体。有研究表明勃起反应随剂量和血浆浓度的增加而增强，药效可持续4小时（但较2小时时弱）。

体外实验显示本药对PDE5具有高选择性，这种选择性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力的控制有关，心肌不存在PDE5，因而本药无正性肌力作用，不直接影响心肌收缩功能。但本药可使体循环血管舒张，大剂量（100mg）口服时可导致卧位血压下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa（8.4/5.5mmHg）]，且服药后1-2小时血压下降最明显，故血药浓度峰值时，性活动可能诱发心脏事件。本药对PDE5的选择性作用仅是对PDE6的10倍，而PDE6是存在于视网膜中的一种酶，因此本药在高剂量或高血药浓度时可能引起色觉异常。

除人海绵体平滑肌外，在血小板、血管、内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。本药可能通过对这些组织中PDE5的抑制而增强抗血小板聚集（体外实验）、抑制血小板血栓形成（体内实验）以及舒张周围血管的作用（体内实验）。

2.药动学

本药口服后吸收迅速，10-40分钟起效，绝对生物利用度约为40%。空腹口服30-120分钟后达血药浓度峰值（Cmax），餐后口服90-180分钟达Cmax。健康志愿者单剂口服100mg，24小时后血药浓度约为2ng/ml，Cmax为440ng/ml。肝功能异常、严重肾功能不全或65岁以上老年人用药后曲线下面积（AUC）升高。

本药及其主要循环代谢产物（N-去甲基化物）均约有96%与血浆蛋白结合，蛋白结合率与药物总浓?a href='http://www.baiven.com/baike/224/296773.html' target='_blank' style='color:#136ec2'>任薰亍Ｗ橹植剂己茫植既莼╒d）为105L。本药主要通过肝脏的微粒体酶细胞色素P450 3A4（CYP 3A4，主要途径）和细胞色素P450 2C9（CYP 2C9，次要途径）清除。其主要代谢产物（N-去甲基化物）具有与本药相似的PDE选择性，其血浆浓度约为西地那非的40%，因此本药的药理作用大约有20%来自于其代谢产物。本药及其代谢产物的消除半衰期约为4小时，给药量的80%主要以代谢产物的形式经粪便排泄，13%经肾排泄。健康志愿者服药后90分钟，在精液中测得本药的量不足给药量的0.001%。