阿巴卡韦双夫定的药理

Posted 2022-11-18 逆转录

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阿巴卡韦双夫定的药理

1.药效学

阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定均为核苷类逆转录酶抑制药，可选择性抑制HIV-1和HIV-2。其中阿巴卡韦属环2'-脱氧鸟苷酸类似物，通过阻止5'端到3'端的磷酸二酯键合成而阻碍DNA链的延长，终止病毒DNA的复制。拉米夫定和齐多夫定均为合成的核苷类似物，可在细胞内转变为具有活性的三磷酸代谢物，后者通过终止DNA链而抑制HIV逆转录酶，但对宿主细胞DNA聚合酶的亲和力显著低于对病毒DNA聚合酶的亲和力。

体外联合用药试验显示，阿巴卡韦或拉米夫定与齐多夫定合用，有协同抗HIV-1的作用；阿巴卡韦与拉米夫定有相加作用。拉米夫定和齐多夫定合用，可延迟齐多夫定耐药性的出现；阿巴卡韦的耐药株对齐多夫定仍保持敏感。临床试验中，阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定的三联疗法较拉米夫定、齐多夫定的二联疗法对未经抗逆转录治疗的患者更有效，对延迟基因突变亦更有效。但对未经抗逆转录治疗的患者，阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定联用的疗效并不优于茚地那韦、拉米夫定、齐多夫定三药联用时，且后者对基础病毒载量高者更有效。

2.药动学

本药口服后吸收迅速、良好。成人口服阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的生物利用度分别为83%-86%、82%-87%、52%-75%。生物等效性研究表明，空腹服用时，本药与同时服用单方制剂阿巴卡韦300mg、拉米夫定150mg和齐多夫定300mg的血药浓度峰值（Cmax）和浓度-时间曲线下面积（AUC）有生物等效性。试验观察到，拉米夫定可使齐多夫定的Cmax升高（28%），但AUC无明显改变；齐多夫定对拉米夫定的药动学无影响；阿巴卡韦可使齐多夫定和拉米夫定的Cmax分别减少20%和35%。

资料表明，单独服用阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定时，血浆蛋白结合率分别为50%、低于36%和34%-38%。口服后三种药物均可进入脑脊液。阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定的脑脊液浓度分别为其血浆浓度的18%-33%、6%-11%和50%-70%。阿巴卡韦主要在肝脏经乙醇脱氢酶和葡萄糖醛酸转移酶代谢，83%的药物以代谢产物和原形（＜2%）的形式经肾随尿排出，其余随粪便排泄，平均半衰期约为1.5小时。拉米夫定经肝代谢少（5%-10%），主要以原形（约70%）经肾排泄，清除半衰期为5-7小时。齐多夫定经肝脏广泛代谢，在血浆和尿液中的主要代谢物为5'-葡萄糖醛酸，约50%-80%的给药量经肾排出，半衰期为1.4小时。

肝损伤患者的药动学：（1）安全性的分析数据支持轻度肝损伤患者服用阿巴卡韦300mg，一日2次的剂量，尚无中、重度患者的药动学研究资料。（2）中、重度肝损伤患者的资料表明，肝功能不全对拉米夫定的药动学无显著影响。（3）有限资料表明，肝损伤患者葡萄糖醛酸化作用的降低可能导致体内齐多夫定的积聚。

肾损伤患者的药动学：（1）晚期肾病患者和肾功能正常者对阿巴卡韦的药动学相同。（2）肾功能不全者对拉米夫定的清除率降低。（3）齐多夫定用于晚期肾衰竭患者时，血药浓度升高。