肝素钠的药理
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肝素钠的药理
1.药效学普通肝素是含有多种氨基葡聚糖苷的混合物,可影响凝血过程的多个环节。(1)抑制凝血酶原激酶的形成:本药与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,形成肝素AT-Ⅲ复合物。AT-Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,对具有丝氨酸蛋白酶活性的凝血因子(如因子Ⅻa、Ⅺa、Ⅸa和Ⅹa等)有灭活作用。本药与AT-Ⅲ的δ氨基赖氨酸残基结合成复合物,加速其对凝血因子的灭活作用,从而抑制凝血酶原激酶的形成,并能对抗已形成的凝血酶原激酶的作用。(2)干扰凝血酶的作用:小剂量本药与AT-Ⅲ结合后使AT-Ⅲ的反应部位(精氨酸残基)更易与凝血酶的活性中心(丝氨酸残基)结合成稳定的凝血酶-抗凝血酶复合物,从而灭活凝血酶,抑制凝血因子Ⅰ转变为纤维蛋白。(3)干扰凝血酶对因子ⅩⅢ的激活,影响非溶性纤维蛋白的形成;阻止凝血酶对因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。(4)防止血小板的聚集和破坏:本药能阻抑血小板的粘附和聚集,从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟色胺。
超过60岁的患者在给予相同剂量时,血浆中的药物浓度水平会略高,同时能延长活化部分凝血活酶时间(APTTs)。
本药的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中和后,迅即失去抗凝活性。
本药通常不影响出血的时间。在大剂量给予时,凝血的时间延长,但是大多数病例显示,在给予小剂量本药时,检测不到本药对血液凝结的影响。
此外,动物实验提示肝素钠乳膏有消炎、止痛等作用。
2.药动学本药口服不吸收,皮下、肌内或静脉注射均吸收良好。吸收后分布于血细胞和血浆中,部分可弥散到血管外组织间隙。由于分子较大,本药不能通过胸膜和腹膜,也不能通过胎盘。
本药起效时间与给药方式有关。直接静脉注射可立即发挥最大抗凝效应,以后作用逐渐下降,3-4小时后凝血时间恢复正常。一次静脉滴注给予负荷量可立即发挥抗凝效应,否则起效时间则取决于滴注速度。皮下注射一般在20-60分钟内起效,且有个体差异。
本药血药浓度的对数与时间在很大的剂量范围内成线性相关,这表明本药具有零级药代动力学的特点。
静脉注射后能与血浆低密度脂蛋白高度结合成复合物,也可与球蛋白及凝血因子Ⅰ结合,由单核-吞噬细胞系统摄取到肝内代谢,肝脏和单核-吞噬细胞系统是本药的代谢场所。本药经肝内肝素酶作用,部分分解为尿肝素。静脉注射后半衰期为1-6小时,平均1.5小时,并与用量有相关性;静脉注射100U/kg、200U/kg或400U/kg,半衰期分别为56、96、152分钟。此外,本药抗凝的半衰期与本药血药浓度的半衰期无对应关系,这可能与本药有多个作用位点有关。
大量静脉注射后50%以原形排出,尿肝素经肾脏排泄。慢性肝、肾功能不全及过度肥胖者,本药的代谢、排泄延迟,并有体内蓄积的可能。血浆内本药浓度不受透析的影响。
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