地拉韦啶的药理

Posted 2022-11-18 逆转录

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地拉韦啶的药理

1.药效学

本药系非核苷类逆转录酶抑制药，可特异性地抑制HIV-1的逆转录酶，对HIV-2和动物的逆转录病毒无活性。研究显示，本药的作用机制与核苷类逆转录酶抑制药不同。其不直接与核酸结合位点反应，对RNA酶的活性无影响；但可抑制HIV-1逆转录酶的DNA和RNA聚合酶的功能，从而变构抑制核酸结合位点的聚合作用。因此，本药对HIV核苷类耐药株具有抑制作用，与核苷类逆转录酶抑制药合用，可能具有协同作用。

试验表明，本药体外抑制HIV-1的50%有效浓度（IC-50）为0.26μmol/L（范围是0.001-0.7μmol/L），对齐多夫定或去羟肌苷的耐药株也观察到相似的活性，且对许多HIV-1病毒株的IC-50值较齐多夫定和去羟肌苷低，与报道的扎西他宾的值相近。此外，本药对急性感染的微神经胶质细胞模型具有高度活性（IC-50小于0.05μmol/L），但对慢性感染的幼单核细胞模型的活性较弱。当与其它抗逆转录病毒药合用时，本药可降低HIV-1的负荷，增加CD4细胞计数。

2.药动学

口服后吸收迅速，单剂口服300mg，1小时后血药浓度达峰值（Cmax），约为9μmol/L。口服300mg或400mg，一日3次，平均稳态峰浓度分别为27μmol/L和36μmol/L。口服400mg，一日3次，加齐多夫定200mg，一日3次，Cmax为30μmol/L。在稳态时，本药显示出较大的个体差异，但在不同种族或人种之间，未发现显著差异。女性患者的谷浓度高于男性1.8倍。

本药主要与白蛋白结合，总蛋白结合率约为98%-99%。口服400mg，一日3次，唾液和精液中药物浓度分别约为稳态浓度的6%和2%。脑脊液中浓度极低，约为同期血药浓度的0.4%。药物在肝脏主要经细胞色素P450（CYP） 3A代谢，少量经CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 2C19代谢。单剂口服300mg后1.5小时，其N-异丙基代谢物达Cmax，约为5μmol/L。51%的药物经肾排泄，尿液中的原形药物低于5%；44%的药物随粪便排出体外。母体化合物的清除半衰期为2-11小时（平均为5.8小时）。