细胞程序性死亡（PCD）的模型、基因分类与细胞凋亡的区别

Posted 2022-10-25 细胞

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细胞程序性死亡，在细胞凋亡一词出现之前，胚胎学家已观察到动物发育过程中存在着细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）现象，近年来PCD和细胞凋亡常被作为同义词使用，但两者实质上是有差异的。首先，PCD是一个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中，某些细胞的死亡是个体发育中一个预定的，并受到严格控制的正常组成部分，而凋亡是一个形态学概念，至于细胞坏死是一种不同于的受到基因控制的细胞死亡形式；其次，PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的。

细胞程序性死亡的模型

PCD的作用及调控机制的大部分研究数据主要来自于三种模型系统：线虫、果蝇和小鼠。

1、线虫中的体细胞程序性死亡是一个受到细胞系严密调控的细胞命运过程。在雌雄同体线虫的发育过程中，1090个体细胞中的131个会发生死亡，其中大部分发生在胚胎发育过程中或是细胞分裂后不久。当线虫的PCD发生异常时，这131个细胞将免于细胞死亡，但对线虫的发育、寿命、行为和外表似乎并不产生显著性的影响。

2、PCD的另一个重要模型就是黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）。黑腹果蝇中的细胞数目比线虫要多出1000多倍，它的细胞数目受到营养供应、DNA损伤和环境压力等环境因素的影响。在果蝇中，PCD并非是由细胞系确定的程式化的细胞命运过程，而是更多地像脊椎动物一样，受到各种细胞内外的刺激调控。果蝇有着确定的发育机制，相对简单的解剖结构，便于遗传及分子生物技术操作。因此它为研究发育过程中PCD的作用以及信号调控机制提供了一个重要的系统。不同于线虫，PCD是果蝇完全发育所必需的过程，抑制PCD会导致果蝇严重的发育缺陷和生物体死亡。

3、正如人们可以预期的，在脊椎动物中的PCD调控则似乎要复杂得多，在整个发育的过程中从早期胚泡中的内细胞团分化到成体维持组织内环境稳定，大量的细胞都经受了PCD。让人感到有些惊异的是，在小鼠中的某些细胞死亡基因的失活仅导致相对较小的发育缺陷，并且在胚胎发育中存活下来。其中的原因之一看起来是由于相当丰富的caspase家族以及存在多重caspase激活的机制。此外，有数据表明当发生凋亡缺陷时，细胞可能启动了其他的备用机制。尽管在哺乳动物中存在着健全的细胞死亡机制，然而凋亡异常仍与一些特异性的发育障碍和癌症及退行性疾病等多种疾病显示了相关性。

这一研究已从线虫、果蝇和小鼠向其他的生物系统包括水螅、烟草天峨、非洲蟾蜍、鸡以及人类患者延伸。

细胞程序性死亡（PCD）的分类

程序性细胞死亡是基因调控作用的结果。有很多基因参与调控程序化细胞死亡过程，调控环节包括信号转导、基因表达、蛋白质生物合成和代谢过程等。细胞程序性死亡是生物体发育过程中普遍存在的，是一个由基因决定的细胞主动的有序的死亡方式。具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时，受基因调控启动的自杀保护措施，包括一些分子机制的诱导激活和基因编程，通过这种方式去除体内非必需细胞或即将发生特化的细胞。

而细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织细胞中，无炎症反应，不遗留瘢痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。将程序性细胞死亡涉及到的基因称为程序性细胞死亡相关基因。

大致分为两类：

1、一类叫程序化细胞死亡遗传学相关基因，主要获自线虫，与线虫中131个细胞的程序化死亡的遗传控制有关，包括ced-l～ced-9，nuc-1、ces-l、ces-2和egl-1；

2、另一类主要针对哺乳类细胞，包括原癌基因、抑癌基因和病毒基因，如bcl-2家族、c-myc、p53、Ela和Elb等。也可将上述相关基因分为另外两种类型：其表达可促进程序化细胞死亡者和可抑制程序化细胞死亡者，前者包括ces-2、ced-3、ced-4、p53、c-myc、ElA、ICE、TNF-α、APO-l／fos等，后者包括egl-l、ces-l、ced-9、lAP、bcl-2、EIb、EBV-LMP-l、BHRF-l、crmA、A-20等。

细胞程序性死亡是生物体发育过程中普遍存在的，是一个由基因决定的细胞主动的有序的死亡方式。具体指细胞遇到内、外环境因子刺激时，受基因调控启动的自杀保护措施，包括一些分子机制的诱导激活和基因编程，通过这种方式去除体内非必需细胞或即将发生特化的细胞。

而细胞发生程序性死亡时，就像树叶或花的自然凋落一样，凋亡的细胞散在于正常组织细胞中，无炎症反应，不遗留瘢痕。死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，不影响其他细胞的正常功能。

细胞程序性死亡（PCD）的研究历史

1、早在170年前，人们就在细胞中观察到了自然发生的细胞死亡现象，然而长期以来它都被视为是一种细胞被动现象，以及生物系统的一个必然归宿点。直到科学家们逐渐展开对蚕和蝌蚪的发育定时细胞死亡研究，这一观念才开始发生改变。科学家们在这些早期的研究中发现当蛋白质或RNA合成受到抑制时有可能导致细胞死亡发生延迟，神经细胞的存活需要一类称作神经营养因子的细胞外存活因子的支持。最初人们只是将神经营养因子视为是细胞存活必需的一种特殊的营养物质，然而后来的研究证实这些因子是通过抑制细胞内自杀性程序来支持细胞存活的。更深入的研究表明这一机制并不仅局限于神经系统，这种对于细胞外存活信号的竞争是一种广泛存在于动物体内控制细胞数量的重要机制。

3、细胞死亡领域的另一个里程碑式成果是Kerr, Wylie和 Currie开展的细胞超微结构研究，确定了生理条件下濒死细胞一系列的细胞形态学变化。当细胞对无法承受的压力或损害做出死亡反应时，细胞会发生膨胀和破裂，这一过程称之为坏死（necrosis）。而在正常发育和内环境稳定过程中，大部分细胞死亡时则表现为细胞体积缩小、核固缩、胞膜结构完整、最终细胞遗骸被分割为凋亡小体，并迅速被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。而研究则揭示出凋亡并非发育细胞死亡的唯一形式，当PCD受到抑制时细胞还可能存在有其他的补偿机制。此外，科学家们还在线虫研究中揭示了细胞发生PCD的遗传学分子机制，鉴别出了对PCD产生特殊效应的一些突变，证实细胞死亡是通过一些特殊基因启动细胞自杀程序的细胞发育的最终命运。在对相应基因的分子特征鉴定中确定了在进化中保守的核心的细胞死亡机器，以及作为细胞凋亡的中心环节和关键执行者caspases家族。

3、浙江大学研究发现DNA突变开启细胞程序性死亡。来自耶鲁大学医学院，浙江大学遗传学研究院的研究人员发表了题为“Mitochondrial Stress Engages E2F1 Apoptotic Signaling to Cause Deafness”的文章，发现线粒体DNA突变能开启一种信号级联放大过程，从而导致细胞程序性死亡，这揭示了母系遗传学耳聋的病理分子途径，相关成果公布在2月17日Cell杂志上。

文章的通讯作者是耶鲁大学医学院GeraldS.Shadel教授，中方研究人员为浙江大学生命科学学院管敏鑫教授。Shadel教授表示，“我们实验室之前曾发现一种酶的过量表达会导致甲基化，甚至在细胞中没有出现耳聋突变的情况下，也能引发细胞死亡”。线粒体是细胞中的“能量存储库”，因为这里供应了细胞的大部分所需能量，这一亚细胞结构中具有来自母体的DNA，线粒体决定了一个细胞在程序性死亡和细胞凋亡过程中的生死。在这篇文章中，研究人员聚焦于一个线粒体DNA突变，这一突变会引起母系遗传学耳聋，这一突变出现在编码线粒体核糖体RNA中的一个基因上，这一基因能编码细胞呼吸所需的蛋白，研究人员发现具有这种突变的细胞系很容易发生细胞死亡，但这种死亡并不是直接由这种突变引发，而是由于这种突变能增强这种RNA正常的化学甲基化修饰。

研究人员之前就发现过这一现象，但是当他们在小鼠中过量表达这种酶，希望能模拟这一突变的作用的时候，惊讶的发现小鼠逐渐失去了其听力，这说明这种疾病也许是由这种线粒体DNA突变引发的。这种新型小鼠模型将有助于解析线粒体疾病病理学的遗传学和环境因素。研究人员发现病变线粒体的活性氧分子就是这一细胞死亡-诱导基因表达过程中的启动因素，他们进一步通过了这一蛋白的遗传消耗实验，能恢复小鼠正常的听力，证明了这一机理。

这项研究不仅为人类遗传性耳聋研究带来了曙光，而且也为衰老相关的听力缺失，以及其它人类疾病的机理研究提供了重要信息。文章的第一作者NunoRaimundo博士表示，“线粒体疾病由于其来自的不同组织，会受到不可预测的因素的影响，因此很复杂。而此次对一些内耳细胞中细胞死亡分子机理的解析，是揭示这种复杂性的一个重要进步。”耳聋是一种严重影响生活质量和交流的常见疾病。它可以由单一基因突变或不同基因的复合突变引起，也可由环境因素，或基因与环境两者共同作用而致。50%的儿童期耳聋被认为与遗传因素有关，而70%的遗传性耳聋表现为非综合征耳聋（即除耳聋外不伴有其他症状和体征）。目前已发现多个与非综合征耳聋相关的隐性基因和显性基因，这些基因又存在在数目众多的耳聋突变位点，了解这些具体基因信息对于大规模开展耳聋基因筛查及诊断具有重要意义。

细胞程序性死亡和细胞凋亡的区别

Kerr（ 1972）最先提出凋亡的概念，与细胞坏死的区别是：①细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；②凋亡小体内有结构完整的细胞器； ③不引起炎症；④线粒体无变化，溶酶体活性不增加；⑤内切酶活化，DNA有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状；⑥凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。

细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）是一种基因指导的细胞自我消亡方式。PCD和细胞凋亡的区别在以下方面：PCD是功能性概念，凋亡是形态学概念；PCD的最终结果是细胞凋亡，但细胞凋亡并非都是程序化的；PCD存在于胚胎发育过程中。

凋亡细胞的主要特征是（参见表15-2）：①染色质聚集、分块、位于核膜上，胞质凝缩，最后核断裂，细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体（图）；②凋亡小体内有结构完整的细胞器，还有凝缩的染色体，可被邻近细胞吞噬消化，因始终有膜封闭，没有内溶物释放，故不会引起炎症；③凋亡细胞中仍需要合成一些蛋白质，但是在坏死细胞中ATP和蛋白质合成受阻或终止；④核酸内切酶活化，导致染色质DNA在核小体连接部位断裂，形成约200bp整数倍的核酸片段，凝胶电泳图谱呈梯状；⑤凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。区别点细胞凋亡细胞坏死起因生理或病理性病理性变化或剧烈损伤范围单个散在细胞大片组织或成群细胞细胞膜保持完整，一直到形成凋亡小体破损染色质凝聚在核膜下呈半月状呈絮状细胞器无明显变化肿胀、内质网崩解细胞体积固缩变小肿胀变大凋亡小体有，被邻近细胞或巨噬细胞吞噬无，细胞自溶，残余碎片被巨噬细胞吞噬基因组DNA 有控降解，电泳图谱呈梯状随机降解，电泳图谱呈涂抹状蛋白质合成有无调节过程受基因调控被动进行炎症反应无，不释放细胞内容物有，释放内容物。