《中国幽门螺杆菌研究》 抑酸和抗菌疗法治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的比较
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《中国幽门螺杆菌研究》 抑酸和抗菌疗法治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡的比较
消化性溃疡是胃酸和胃蛋白酶的消化作用所引起的疾病，抑制胃酸是本并不是的首选和传统疗法。近年的研究表明，胃粘膜防御能力的减弱亦是消化性溃疡发生的重要原因。幽门螺杆菌(Helicobacter pylori， Hp)是引起粘膜屏障破坏的主要因素之一，应用抗菌药物消除Hp后溃疡可得以痊愈。但抑酸和抗菌疗法的比较以有两者对Hp的作用各有何异同，尚少研究。因此，我人应用被公认为最强力的抑酸剂——H[SB]+[/SB]—K[SB]+[/SB]泵组滞剂洛赛克（losec，L）以及被认为有力的Hp消除药——羟氨苄青霉素（amoxicilin，A）和灭滴灵（metronidazole，M）治疗40例Hp阳性的活动期消化性溃疡，着重研究治疗后Hp的变化。[b]1 对象和方法[/b]
1.1 对象
经电子胃镜检查证实为活动性消化性溃疡者即在其胃窦部取材，经细菌学和组织学检查，证实为Hp阳性者40例列入本研究。其中十二指肠溃疡31例，胃溃疡4例，幽门管溃疡5例。此40例均无下列疾病和用药情况：①近期服用过致溃疡药物（如非类固醇性抗炎剂）；②内镜确定诊断前1周内应用过抗溃疡药物和抗生素；③合并有出血、穿孔及幽门梗阻；④合并严重的心、肺、肝肾疾病。
1.2 方法
在内镜诊断后3d内随机将病人分为以下三组进行治疗：①洛赛克（L）组，②羟氨苄青霉素（A）和灭滴灵（M）联用组（AM组），③活赛克、羟氨苄青霉素和灭滴灵联用级（LAM组）。洛赛克剂量为20mg，每日1次；羟氨苄青霉素0.5g，每日4次；灭滴灵0.4g，每日3次。三组用药均为14d。三组病例在性别、年龄、吸烟及饮酒习惯、溃疡症状时间、近期发作时间、近年发作次数等临床资料和内镜下表现比较，差异无显著性（P＞0.05）。
治疗前后均由同一师进行检查。凡内镜下见溃疡消失或仅留疤痕为治愈，否则列为未愈合。
组织学检查 在内镜下分别于胃窦前后壁、小弯侧各取一块活组织，作石蜡包埋，组织切片和HE染色，主要观察炎症情况。根据Sydney分类法，按固有膜中炎症细胞浸润的程度，将炎症分为“－”，“＋”，“++”，“+++”四级。
Hp检查 在内镜下，于距幽门5cm之范围内小弯侧取4块粘膜标本，分别用于：①尿素酶试验：采用深圳爱利国医学科技开发有限公司出品的1min快速尿素酶试剂，将组织块置于试剂溶液内，组织周围溶液呈鲜红色，即为试验阳性；②细菌培养：取组织一块接种于Skirrow选择性培养基，置37℃微需氧条件（5％O[XB]2[/XB]，10％CO[XB]2[/XB]和85％N[XB]2[/XB]）下培养3d～4d进行观察，根据菌落特征、细菌形态及染色性、触酶和氧化酶试验鉴别有无Hp生长；③涂片：在洁净玻片上，用组织的粘膜面涂片，革兰染色，油镜下找Hp；④Warthin－Starry染色：观察Hp，并根据油镜下菌数，将结果分为“＋”，“++”，“+++”，“++++”四级。同时应用0.05mm回形尺，测定Hp长度和直径。在每张玻片上，除去最大和最小的细菌后共测10个细菌，取其均值。凡上述四项检查均为阴性，列为Hp清除。
电子显微镜检查 将活检标本切成1mm×1mm×1mm大小，固定于2.4％戊二醛中，磷酸缓冲液漂洗，1％酸固定，逐级丙酮脱水，Epon812浸透包埋，先切成半薄切片，甲苯胺蓝染色，定向修块，保留粘膜腔面，超薄切片40nm～60nm，铅油染色，TEM—1200EX型透射电镜观察 。
[b]2 结果[/b]
三组治疗后，溃疡愈合、Hp消失和炎症减轻，结果见表1。
表1 消化性溃疡40例治疗结果
| 分组 | n | 溃疡愈合(％） | Hp消失（％） | 胃炎症减轻（％） |
| L组 | 15 | 14(93.3) | 3(20.0) | 7(46.6) |
| AM组 | 15 | 14(93.3) | 13(86.6) | 13(86.6) |
| LAM组 | 10 | 10(100.0) | 6(60.0) | 8(80.0) |
2.1 溃疡改变
三组中，LAM组全部愈合（100.00％），但三组之间差异无显著性（P＞0.05）。L组和AM组有少数未愈，均因有新溃疡形成，且Hp均为阳性。
2.2 Hp改变
治疗结束后，Hp消除率以AM组最高，与单用洛赛克相比，差异有显著性，而LAM和AM组之间差异无显著性。有8例尿素酶试验转为阴性，而培养、涂片、W－S染色仍找到细菌，其中L组4例，AM组2例，LAM组2例。
对18例在治疗前后W－S染色均阳性者，测细菌长度和直径，见治疗后细菌长度较治疗前明显变短（表2）。
表2 治疗前后细菌之大小
| 分组 | n | 长度 | 直径（nm，x±s） | ||
| 前 | 后 | 前 | 后 | ||
| L组 | 12 | 2.15±0.04 | 1.63±0.11[SB]a[/SB] | 0.78±0.06 | 0.38±0.11 |
| AM组 | 2 | 2.10±0.03 | 1.50±0.08[SB]a[/SB] | 0.70±0.05 | 0.58±0.09 |
| LAM组 | 4 | 2.20±0.05 | 1.80±0.07[SB]a[/SB] | 0.85±0.03 | 0.50±0.07 |
2.3 胃窦炎症改变
治疗前，40例患者胃窦部均伴有程度不等的炎症，上皮细胞间和固有层内有多形核白细胞浸润；治疗后后AM组与LAM组胃粘膜炎症均明显减轻（83.3％，80.0％），而L组炎症减轻程度不理想（46.6％），与上述两组的疗效相比，差异有显著性（P＜0.05）。比较炎症改变与Hp之关系，治疗后Hp消除的22例中19例（86.7％）胃窦部炎症减轻，表现为多表核白细胞和单核细胞浸润减少。治疗后18例Hp仍阳性者，仅9例胃窦部炎症好转，与Hp消失的比例相比，差异有显著性（P＜0.01）。进一步研究发现，炎症改变似乎与Hp尿素酶试验阳性相关见表3。8例细菌培养和涂片、W－S染色仍阳性而尿素酶阴性者，有6例炎症减轻，与尿素酶阳性相比，差异有显著性（P＜0.05），而与两者均阳性的情况相比，差异无显著性。
表3 治疗后Hp尿素酶和胃窦炎的情况
| Hp | 尿素酶 | n | 炎症好转例数(％) | L组(例) | AM组(例) | LAM组(例) |
| （＋） | （＋） | 10 | 3(30.0) | 8 | 0 | 2 |
| （＋） | （－） | 8 | 6(75.0) | 4 | 2 | 2 |
| （－） | （－） | 22 | 19(86.7) | 3 | 13 | 6 |
2.4 电镜检查
L组1例，AM组1例进行电镜检查。治疗前，有Hp存在的胃上皮细胞表面微绒毛脱落、倒伏，细胞内粘液颗粒减少，部分细菌变性坏死，细胞间连接部位增宽。治疗后2例患者尿素酶试验阴性，但均在电镜下发现有Hp存在，而胃上皮细胞表面的微绒毛修复完整，粘液颗粒增多，上皮细胞间连接紧密，其中AM组1例Hp形态发生了改变，部分呈球形、肾形、逗点形或哑铃状。
[b]3 讨论[/b]
十二指肠溃疡患者90％～100％有Hp感染，Hp致十二指肠溃疡机理众说不一。Wyatt等认为，高胃酸快速进入十二指肠诱导十二指肠粘膜胃型上皮化生，Hp在胃上皮化生处生长，十二指肠粘膜在高胃酸和Hp共同作用下产生活动性慢性炎症反应，粘膜防御能力减弱，加上胃酸的消化作用而形成溃疡。因此，治疗消化性溃疡可以从两方面着手：①抑制胃酸；②消除Hp。本文3个治疗组之间，溃疡愈合率无统计学差异。但洛赛克与抗生素并用组疗效最佳，溃疡愈合率达100％，而其他两组均有少数病例未愈，系因有新溃疡形成，且Hp均为阳性，说明难治性溃疡与Hp存在有密切关系。近有报道，洛赛克除了抑制胃酸分泌外，还有抑菌的作用，其机理可能是对细菌的毒性作用。我们发现在洛赛克组治疗后Hp仍阳性者，有4例尿素酶活性减弱，可见洛赛克在治疗Hp阳性的溃疡病患者时，除了抑制胃酸活动以外，可能还与其能抑制尿素酶的活性有关。三组药物治疗后，胃炎均有不同程度的好转，用抗菌药物治疗的病例，其疗效（86.7％）优于单用洛赛克者（46.7％）（P＜0.05）。治疗后观察胃炎的好转情況，以Hp、尿素酶均转阴者最佳 （86.7％）；两者均阳性者，胃炎好转不到1/3。Cox在体外培养中发现一些尿素酶阴性的Hp，这些细菌除了缺乏尿素酶活性外，其表现与阳性者无差别。看来，虽然在炎症形成中可能有多种因素参与，但尿素酶起着主要作用。电镜检查的2例尿素酶试验均为阴性，镜下见Hp生长的胃上皮细胞微绒毛修复，粘液颗粒增多，细胞间紧密连接。
体外培养表明，Hp在培养基pH增高及培养基营养成分减少或培养时间延长的情况下，细菌的形态可发生改变。虽短棒状，逗点形，甚至全部变为球形。我们测量18例治疗前后细菌的长度改变，其差异有非常显著性（P＜0.01），而直径改变差异无显著性（P＞0.05），并发现1例在W－S染色玻片上细菌呈球形改变。上述改变也说明洛赛克和抗生素对细菌的生长具有影响，可能是细菌对不利因素的一种适应性改变，并可能与溃疡复发有关。
综上所述，Hp与消化性溃疡的发生密切相关，因此治疗Hp阳性的消化性溃疡不能忽视抗菌治疗。洛赛克与抗菌药物能使细菌形态改变，尿素酶活性减弱，Hp致病力下降。洛赛克治疗消化性溃疡治愈率高除与强力抑制胃酸有关外，可能还与抑制Hp生长有关。
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